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Syndrome de Bloom et immunité innée : une connexion insoupçonnée

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Les équipes « Immunité Innée » (INSERM U932, Paris) et « Instabilité Génétique et Cancérogenèse » (CNRS UMR 3348, Orsay) de l’institut Curie, et l’équipe « Neurogénétique et Neuroinflammation » (INSERM U1163) de l’institut Imagine viennent de révéler une connexion insoupçonnée entre syndrome de Bloom et immunité innée dans une étude publiée dans J. Exp. Med.

Dans le cadre de l’immunité innée, les systèmes de détection de l’ADN cellulaire sont essentiels pour la défense de l’hôte contre des pathogènes. Cependant, la présence d’ADN de l’hôte (ADN du soi) au sein des cellules constitue un risque de déclenchement d’une réponse immunitaire non contrôlée. Les mécanismes qui limitent une réponse inflammatoire induite par de l’ADN du soi sont encore mal connus. L’hélicase BLM est essentielle pour le maintien de l’intégrité du génome et est déficiente dans le syndrome de Bloom (BS), maladie génétique rare caractérisée par une instabilité génomique, une accumulation des micronoyaux, une prédisposition au développement de cancers et une immunodéficience.

Dans une étude publiée dans J. Exp. Med., Gratia et al., montrent que les fibroblastes déficients en hélicase BLM présentent une induction constitutive de l’expression de gènes de l’inflammation stimulés par l’interféron (« Interferon Stimulated Genes » ou ISGs) (Figure A). L’expression des ISGs, en absence de BLM, est médiée par la voie de détection des ADNs cytosoliques cGAS-STING-IRF3 (Figure A), et est amplifiée par des dommages à l’ADN ou l’inhibition de l’expression de l’éxonuclease cytoplasmique TREX1. Les auteurs montrent également que la fréquence des micronoyaux positifs pour cGAS dans les cellules BS est augmentée (Figure B). Enfin, ils démontrent que l’expression des ISGs est également augmentée dans le sang de patients BS comparativement à des individus contrôles (Figure C). L’ensemble de ces résultats révèle que BLM limite l’induction des ISGs, établissant ainsi une connexion entre dommages de l’ADN et réponse immunitaire innée.

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Légende

  • Induction de la signature ISG dans des cellules BS. Exemple de l’analyse par RT-qPCR de l’expression de l’ISG OAS1 dans des cellules dérivées d’un patient atteint du syndrome de Bloom (BS) ou de cellules contrôles (WT). Les cellules ont été transduites par des lentivecteurs CRIPR-Cas9 dirigés contre cGAS (sgcGAS), STING (sgSTING) ou par des lentivecteurs contrôles (V1 ou V2).
  • La déficience en BLM est associée à une augmentation de la fréquence des micronoyaux positifs pour cGAS. Visualisation et analyse de la fréquence des micronoyaux positifs pour cGAS dans des cellules BS ou contrôles transduites par un lentivecteur exprimant GFP-cGAS (encadrés jaunes).
  • Induction de la signature ISG dans le sang d’un patient atteint du syndrome de Bloom. Plusieurs prélèvements ont été effectués afin de mesurer l’expression de 6 ISGs (IFI27, IFI44L, IFIT1, ISG15, RSAD2, SIGLEC1) à différents temps, comparé à un niveau basal observé chez des individus contrôles fixé à 1 (ligne en pointillés rouges).

Source

Bloom syndrome protein restrains innate immune sensing of micronuclei by cGAS, avril 2019