Biologie du cancer du sein

Dubois

Thierry Dubois Chef d'équipe Tél :

L’objectif du laboratoire est de mieux comprendre la pathologie moléculaire des cancers du sein, en particulier des cancers du sein triple-négatifs, pour identifier et valider des cibles thérapeutiques.

Les cancers du sein représentent le premier cancer chez la femme avec environ 50000 nouveaux cas par an en France. D’une manière globale, l’efficacité de leur prise en charge thérapeutique s’est considérablement améliorée au cours de ces dernières années. Néanmoins, un sous-groupe de patientes, porteuses du cancer du sein dit «triple-négatifs» (TNBC), en raison de l’absence d’expression des récepteurs aux œstrogènes et à la progestérone, et de la surexpression du récepteur Her2, conserve un pronostic défavorable. En effet, ces cancers TNBC sont caractérisés par une forte réponse aux chimiothérapies conventionnelles utilisées en première intention, mais également par un risque très élevé de rechutes et de dissémination métastatique. Cette évolution particulière des cancers TNBC témoigne de la résistance de certaines cellules tumorales aux traitements utilisés aujourd’hui. L’identification de nouvelles cibles thérapeutiques pour contourner la résistance aux chimiothérapies et ainsi augmenter le taux de survie des patientes avec un cancer TNBC reste une priorité en oncologie.

Notre objectif est d’identifier et de valider des cibles thérapeutiques pour proposer de nouveaux moyens de traiter les cancers TNBC. Pour cela, nous avons analysé une cohorte de 200 échantillons comprenant des biopsies des différents groupes de cancer du sein, des tissus sains de sein, et des lignées cellulaires TNBC. Les données obtenues (ADN, ARN, microARN, protéine) ont été analysées en collaboration avec l’Unité de Bioinformatique U900 de l’Institut Curie, dans le but de fournir des listes de cibles thérapeutiques candidates.

Notre équipe s’est concentrée sur plusieurs de ces cibles pour des études de validation plus poussées, en particulier les kinases PI3K/AKT, TTK et PLK1 (voir figure 1), ainsi que la protéine TIPIN qui joue un rôle dans la réplication de l’ADN. Nos résultats ont permis de déboucher, à l’automne 2015, sur un essai clinique de phase I avec un inhibiteur contre la protéine kinase TTK. Actuellement, notre équipe se concentre sur l’étude de la voie de signalisation Wnt, et des protéines arginine méthyltransférases.

Figure 1 : L’inhibition de PLK1, en combinaison avec une chimiothérapie, empêche la tumeur de récidiver dans un modèle PDX de cancer TNBC. Le traitement d’un modèle PDX (Patient-derived Xenograft) de cancer TNBC, avec une chimiothérapie utilisée pour traiter les patientes avec un cancer TNBC (cyclophosphamide + adriamycine), conduit d’abord à une rémission complète de la tumeur puis à sa récidive une fois le traitement terminé (trait gris). Le traitement des souris avec un inhibiteur anti-PLK1 (BI-2536) conduit à la stabilisation de la taille de la tumeur, puis à sa croissance après arrêt du traitement (trait orange). Par contre, la combinaison chimiothérapie + BI-2536 (trait bleu) induit 100% de réponse complète, et surtout empêche la récidive une fois le co-traitement terminé, sans récidive observée au 200ème jour (Maire et coll., Cancer Research, 2013).
Figure 1 : L’inhibition de PLK1, en combina ison avec une chimiothérapie, empêche la tumeur de récidiver dans un modèle PDX de cancer TNBC. Le traitement d’un modèle PDX (Patient-derived Xenograft) de cancer TNBC, avec une chimiothérapie utilisée pour traiter les patientes avec un cancer TNBC (cyclophosphamide + adriamycine), conduit d’abord à une rémission complète de la tumeur puis à sa récidive une fois le traitement terminé (trait gris). Le traitement des souris avec un inhibiteur anti-PLK1 (BI-2536) conduit à la stabilisation de la taille de la tumeur, puis à sa croissance après arrêt du traitement (trait orange). Par contre, la combinaison chimiothérapie + BI-2536 (trait bleu) induit 100% de réponse complète, et surtout empêche la récidive une fois le co-traitement terminé, sans récidive observée au 200ème jour (Maire et coll., Cancer Research, 2013).

 

 

Publications clés

Année de publication : 2016

Tina Gruosso, Virginie Mieulet, Melissa Cardon, Brigitte Bourachot, Yann Kieffer, Flavien Devun, Thierry Dubois, Marie Dutreix, Anne Vincent-Salomon, Kyle Malcolm Miller, Fatima Mechta-Grigoriou (2016 Mar 24)

Chronic oxidative stress promotes H2AX protein degradation and enhances chemosensitivity in breast cancer patients.

EMBO molecular medicine : 527-49 : DOI : 10.15252/emmm.201505891

Année de publication : 2014

Sylvain Lefort, Carine Joffre, Yann Kieffer, Anne-Marie Givel, Brigitte Bourachot, Giulia Zago, Ivan Bieche, Thierry Dubois, Didier Meseure, Anne Vincent-Salomon, Jacques Camonis, Fatima Mechta-Grigoriou (2014 Nov 27)

Inhibition of autophagy as a new means of improving chemotherapy efficiency in high-LC3B triple-negative breast cancers.

Autophagy : 2122-42 : DOI : 10.4161/15548627.2014.981788
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