Grâce à l’action conjuguée d’une intense division cellulaire au niveau des cryptes, de la migration des cellules vers les villosités et de la mort de ces cellules à l’apex des villosités, l’intégralité de l’épithélium intestinal est renouvelée en une semaine.
Le découplage de la prolifération cellulaire d’avec la migration ou l’apoptose conduit à la formation de tumeurs. Dans les stages avancés de la progression tumorale, les cellules cancéreuses empruntent d’autres voies de migration : après dissolution de la membrane basale, elles migrent au travers du stroma jusqu’à atteindre le système circulatoire à partir duquel elles disséminent. Nous proposons une approche multidisciplinaire et innovante, à l’interface entre biologie cellulaire, cancérologie et physique, tirant partit d’avancées récentes en optique, et dont l’objectif est de caractériser les mécanismes fondamentaux de la migration cellulaire au cours de l’homéostasie de l’épithélium intestinal et de l’invasion par tumorale.
Nos directions de recherches actuelles et futures
Tout d’abord, nous allons étudier les mécanismes de la migration cellulaire normale dans l’homéostasie intestinale. En utilisant des biopsies intestinales cultivées ex-vivo et la microscopie bi-photonique, nous déterminerons si les cellules intestinales migrent de façon active grâces à des protrusions membranaires de types filopodes et lamellipodes, ou si elles sont passivement « poussées » sous la pression des divisions cellulaires.
Ensuite, nous déterminerons le rôle des filopodes dans la migration invasive des cellules cancéreuses. En utilisant des modèles de souris knock-out ou transgéniques, nous déterminerons si la fascin, le constituant majeur des filopodes, est requis pour l’invasion et la formation des métastases par les cellules de cancers du colon. L’utilisation de modèles de culture in vitro tridimensionnelles (3D), nous permettra de déterminer si les filopodes constituent des structures capables d’orienter la migration vers une source de facteurs de croissance.
A) Colon cancer cells (green) invading native BM (red): invadopodia form (top), elongate (middle) and cell protrude (bottom). Image: M. Schoumacher. B) Electron micrograph of invadopodia: actin (yellow), microtubules (red) and intermediate filaments (blue). Image: D. Vignjevic. C) Fascin expression (brown) in normal human colon tissue and adenocarcinoma. Image: D. Vignjevic.
A) Cancer cells (green) invade extracellular matrix (pink) in the living mouse observed by two-photon microscopy. Image: S. Geraldo. B) Focal adhesions (green) in cancer cells migrating in vitro in 2D and 3D collagen I matrices (pink) or in vivo. Image: S. Geraldo and A. Simon.
Enfin, nous examinerons, comment le microenvironnement de la tumeur facilite la migration des cellules cancéreuses. Nous déterminerons si les fibroblastes associés aux carcinomes isolés à partir de cancers du colon humains ou murins sont capables d’induire l’invasion et la migration de cellules cancéreuses dans des essais de co-culture in vitro en 3D ainsi que dans l’animal vivant. Nous analyserons la migration invasive des cellules cancéreuses ainsi que leur interaction avec le microenvironnement in vivo au niveau de la cellule unique.
A) Cancer cells and CAFs (red and blue) separated by native BM (green). Image: A. Glentis and V. Gurchenkov. B) Multicellular cancer spheroids (actin in blue). Image: V. Gurchenkov and K. Alessandri. C) Multicellular cancer spheroids (red) embeaded in collagen I containing CAFs (yellow). Image: A. Glentis.
