Migration et invasion cellulaire

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Danijela Matic Vignjevic Chef d'équipe Tél :

Grâce à l’action conjuguée d’une intense division cellulaire au niveau des cryptes, de la migration des cellules vers les villosités et de la mort de ces cellules à l’apex des villosités, l’intégralité de l’épithélium intestinal est renouvelée en une semaine.

Le découplage de la prolifération cellulaire d’avec la migration ou l’apoptose conduit à la formation de tumeurs. Dans les stages avancés de la progression tumorale, les cellules cancéreuses empruntent d’autres voies de migration : après dissolution de la membrane basale, elles migrent au travers du stroma jusqu’à atteindre le système circulatoire à partir duquel elles disséminent. Nous proposons une approche multidisciplinaire et innovante, à l’interface entre biologie cellulaire, cancérologie et physique, tirant partit d’avancées récentes en optique, et dont l’objectif est de caractériser les mécanismes fondamentaux de la migration cellulaire au cours de l’homéostasie de l’épithélium intestinal et de l’invasion par tumorale.

Nos directions de recherches actuelles et futures

Tout d’abord, nous allons étudier les mécanismes de la migration cellulaire normale dans l’homéostasie intestinale. En utilisant des biopsies intestinales cultivées ex-vivo et la microscopie bi-photonique, nous déterminerons si les cellules intestinales migrent de façon active grâces à des protrusions membranaires de types filopodes et lamellipodes, ou si elles sont passivement « poussées » sous la pression des divisions cellulaires.

Ensuite, nous déterminerons le rôle des filopodes dans la migration invasive des cellules cancéreuses. En utilisant des modèles de souris knock-out ou transgéniques, nous déterminerons si la fascin, le constituant majeur des filopodes, est requis pour l’invasion et la formation des métastases par les cellules de cancers du colon. L’utilisation de modèles de culture in vitro tridimensionnelles (3D), nous permettra de déterminer si les filopodes constituent des structures capables d’orienter la migration vers une source de facteurs de croissance.

Figure 1. Actin cytoskeleton in cell invasion.: A) Colon cancer cells (green) invading native BM (red): invadopodia form (top), elongate (middle) and cell protrude (bottom). Image: M. Schoumacher. B) Electron micrograph of invadopodia: actin (yellow), microtubules (red) and intermediate filaments (blue). Image: D. Vignjevic. C) Fascin expression (brown) in normal human colon tissue and adenocarcinoma. Image: D. Vignjevic.
Figure 1. Actin cytoskeleton in cell invasion.:
A) Colon cancer cells (green) invading native BM (red): invadopodia form (top), elongate (middle) and cell protrude (bottom). Image: M. Schoumacher. B) Electron micrograph of invadopodia: actin (yellow), microtubules (red) and intermediate filaments (blue). Image: D. Vignjevic. C) Fascin expression (brown) in normal human colon tissue and adenocarcinoma. Image: D. Vignjevic.

 

Figure 2. Actin cytoskeleton in cell migration.: A) Cancer cells (green) invade extracellular matrix (pink) in the living mouse observed by two-photon microscopy. Image: S. Geraldo. B) Focal adhesions (green) in cancer cells migrating in vitro in 2D and 3D collagen I matrices (pink) or in vivo. Image: S. Geraldo and A. Simon.
Figure 2. Actin cytoskeleton in cell migration.:
A) Cancer cells (green) invade extracellular matrix (pink) in the living mouse observed by two-photon microscopy. Image: S. Geraldo. B) Focal adhesions (green) in cancer cells migrating in vitro in 2D and 3D collagen I matrices (pink) or in vivo. Image: S. Geraldo and A. Simon.

Enfin, nous examinerons, comment le microenvironnement de la tumeur facilite la migration des cellules cancéreuses. Nous déterminerons si les fibroblastes associés aux carcinomes isolés à partir de cancers du colon humains ou murins sont capables d’induire l’invasion et la migration de cellules cancéreuses dans des essais de co-culture in  vitro en 3D ainsi que dans l’animal vivant. Nous analyserons la migration invasive des cellules cancéreuses ainsi que leur interaction avec le microenvironnement in vivo au niveau de la cellule unique.

Figure 3. Cooperation of CAFs and cancer cells in invasion.: A) Cancer cells and CAFs (red and blue) separated by native BM (green). Image: A. Glentis and V. Gurchenkov. B) Multicellular cancer spheroids (actin in blue). Image: V. Gurchenkov and K. Alessandri. C) Multicellular cancer spheroids (red) embeaded in collagen I containing CAFs (yellow). Image: A. Glentis.
Figure 3. Cooperation of CAFs and cancer cells in invasion.:
A) Cancer cells and CAFs (red and blue) separated by native BM (green). Image: A. Glentis and V. Gurchenkov. B) Multicellular cancer spheroids (actin in blue). Image: V. Gurchenkov and K. Alessandri. C) Multicellular cancer spheroids (red) embeaded in collagen I containing CAFs (yellow). Image: A. Glentis.

Publications clés

Année de publication : 2017

Alexandros Glentis, Philipp Oertle, Pascale Mariani, Aleksandra Chikina, Fatima El Marjou, Youmna Attieh, Francois Zaccarini, Marick Lae, Damarys Loew, Florent Dingli, Philemon Sirven, Marie Schoumacher, Basile G Gurchenkov, Marija Plodinec, Danijela Matic Vignjevic (2017 Oct 15)

Cancer-associated fibroblasts induce metalloprotease-independent cancer cell invasion of the basement membrane.

Nature communications : 924 : DOI : 10.1038/s41467-017-00985-8
Koceila Aizel, Andrew G Clark, Anthony Simon, Sara Geraldo, Anette Funfak, Pablo Vargas, Jérôme Bibette, Danijela Matic Vignjevic, Nicolas Bremond (2017 Oct 13)

A tuneable microfluidic system for long duration chemotaxis experiments in a 3D collagen matrix.

Lab on a chip : DOI : 10.1039/c7lc00649g
Youmna Attieh, Andrew G Clark, Carina Grass, Sophie Richon, Marc Pocard, Pascale Mariani, Nadia Elkhatib, Timo Betz, Basile Gurchenkov, Danijela Matic Vignjevic (2017 Sep 22)

Cancer-associated fibroblasts lead tumor invasion through integrin-β3-dependent fibronectin assembly.

The Journal of cell biology : DOI : jcb.201702033
Jorge Barbazan, Lorena Alonso-Alconada, Nadia Elkhatib, Sara Geraldo, Vasily Gurchenkov, Alexandros Glentis, Guillaume van Niel, Roberta Palmulli, Beatriz Fernandez, Patricia Viaño, Tomás García-Caballero, Rafael López López, Miguel Abal, Danijela Matic Vignjevic (2017 May 25)

Liver metastasis is facilitated by the adherence of circulating tumor cells to vascular fibronectin deposits.

Cancer research : DOI : canres.1917.2016

Année de publication : 2016

Youmna Attieh, Danijela Matic Vignjevic (2016 Aug 31)

The hallmarks of CAFs in cancer invasion.

European journal of cell biology : 493-502 : DOI : S0171-9335(16)30136-4

Année de publication : 2015

Andrew G Clark, Danijela Matic Vignjevic (2015 Jul 18)

Modes of cancer cell invasion and the role of the microenvironment.

Current opinion in cell biology : 13-22 : DOI : 10.1016/j.ceb.2015.06.004
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