Biogénèse et fonctions des Lysosomes et Organites apparentés

Raposo Graça

Graça Raposo Chef d'équipe Tél :

Dans toutes les cellules, les organites de la voie d’endocytose ont pour principale fonction l’apport de nutriments, le contrôle des voies de signalisation et la dégradation des macromolécules. Ces organites participent à de nombreuses fonctions comme la polarité, la migration et la division cellulaire ainsi que la biogenèse d’organites spécialisés.

Les principaux objectifs de nos recherches visent à une meilleure compréhension de la biogenèse et fonctions d’organites endosomaux spécialisés tels que les exosomes, sécrétées par les endosomes multivésiculaires, et les organites apparentés aux lysosomes appelées mélanosomes dans lesquels le pigment mélanine est synthétisé.

Figure 1: Modulations fonctionnelles de la voie d'endocytose. Les mélanosomes tirent leur origine de la voie d'endocytose et sont distincts des lysosomes. La protéine amyloidogène PMEL est transportée des endosomes précoces (melanosome de Stade I) vers les prémélanosomes (Stade II) où elle forme des fibres amyloïdes. Les Tyrosinase et TYRP1 sont transportées aux mélanosomes en cours de maturation via les endosomes de recyclage. La fusion des endosomes multivésiculaires avec la membrane plasmique et la sécrétion d'exosomes sont également représentées. Adapté de Delevoye et al., Med.Sciences 2011 et Raposo et Stoorvogel, JCB 2013.
Figure 1: Modulations fonctionnelles de la voie d’endocytose.
Les mélanosomes tirent leur origine de la voie d’endocytose et sont distincts des lysosomes. La protéine amyloidogène PMEL est transportée des endosomes précoces (melanosome de Stade I) vers les prémélanosomes (Stade II) où elle forme des fibres amyloïdes. Les Tyrosinase et TYRP1 sont transportées aux mélanosomes en cours de maturation via les endosomes de recyclage. La fusion des endosomes multivésiculaires avec la membrane plasmique et la sécrétion d’exosomes sont également représentées. Adapté de Delevoye et al., Med.Sciences 2011 et Raposo et Stoorvogel, JCB 2013.

 

Figure 2: La maturation des mélanosomes nécessite un dialogue étroit entre endosomes de recyclage et melanosome. Panneau de gauche: Reconstruction par tomographie électronique du système endosome (vert)-mélanosome (rouge). Panneau de droite: modèle représentant les mécanismes moléculaires impliqués dans le tri endosomal des protéines du mélanocytes (Delevoye et al, J Cell Biology., 2009; Delevoye et al. Cell Rep. 2014). Des siRNA et des petits peptides ont été également développés pour inhiber les interactions moléculaires permettant le tri des protéines mélanosomales ce qui ouvre des perspectives pour moduler la pigmentation dans les désordres pigmentaires.
Figure 2: La maturation des mélanosomes nécessite un dialogue étroit entre endosomes de recyclage et melanosome. Panneau de gauche: Reconstruction par tomographie électronique du système endosome (vert)-mélanosome (rouge). Panneau de droite: modèle représentant les mécanismes moléculaires impliqués dans le tri endosomal des protéines du mélanocytes (Delevoye et al, J Cell Biology., 2009; Delevoye et al. Cell Rep. 2014). Des siRNA et des petits peptides ont été également développés pour inhiber les interactions moléculaires permettant le tri des protéines mélanosomales ce qui ouvre des perspectives pour moduler la pigmentation dans les désordres pigmentaires.

Les mélanosomes sont des organites présents dans les cellules pigmentaires de la rétine et les mélanocytes épidermiques où le pigment, la mélanine, est synthétisé et stocké. Les mélanosomes appartiennent à une sous-classe des «organites apparentés aux lysosomes », coexistent avec les  endosomes tardifs et les lysosomes et ont développé des caractéristiques morphologiques et fonctionnelles uniques. Ces dernières années, nous avons étudié les mécanismes cellulaires et moléculaires qui régulent la formation des mélanosomes dans les mélanocytes de l’épiderme. Nos études utilisent des cultures cellulaires humaines et murines, des sytèmes de co-cultures et de peau reconstruites. La combinaison fructueuse de la microscopie optique et électronique, de la biologie moléculaire et de la biochimie nous a permis d’identifier les mécanismes cellulaires et moléculaires qui contrôlent de nouvelles voies du trafic intracellulaire impliquées dans la formation des mélanosomes. Nos études ont mis en lumière

  • la complexité du système endosomal des mélanocytes en situation normale ou pathologique telle que des maladies génétiques (Syndrome d’ Hermansky-Pudlak) ou les troubles liés aux organites apparentés aux lysosomes,
  • la formationdes fibrilles amyloïdes de manière analogue à celles observées lors de maladies neurodégénératives
  • les altérations du trafic intracellulaire du mélanocyte lors de sa transformation en mélanome.

Ces nouvelles connaissances contribueront au développement de nouvelles stratégies thérapeutiques afin notamment de moduler la pigmentation lors de troubles pigmentaires.

Publications clés

Année de publication : 2014

Guillaume van Niel, Ptissam Bergam, Aurelie Di Cicco, Ilse Hurbain, Alessandra Lo Cicero, Florent Dingli, Roberta Palmulli, Cecile Fort, Marie Claude Potier, Leon J Schurgers, Damarys Loew, Daniel Levy, Graça Raposo (2014 Nov 13)

Apolipoprotein E Regulates Amyloid Formation within Endosomes of Pigment Cells.

Cell reports : 43-51 : DOI : 10.1016/j.celrep.2015.08.057
Mathieu Boissan, Guillaume Montagnac, Qinfang Shen, Lorena Griparic, Jérôme Guitton, Maryse Romao, Nathalie Sauvonnet, Thibault Lagache, Ioan Lascu, Graça Raposo, Céline Desbourdes, Uwe Schlattner, Marie-Lise Lacombe, Simona Polo, Alexander M van der Bliek, Aurélien Roux, Philippe Chavrier (2014 Jun 28)

Membrane trafficking. Nucleoside diphosphate kinases fuel dynamin superfamily proteins with GTP for membrane remodeling.

Science (New York, N.Y.) : 1510-5 : DOI : 10.1126/science.1253768
Carine Rossé, Catalina Lodillinsky, Laetitia Fuhrmann, Maya Nourieh, Pedro Monteiro, Marie Irondelle, Emilie Lagoutte, Sophie Vacher, François Waharte, Perrine Paul-Gilloteaux, Maryse Romao, Lucie Sengmanivong, Mark Linch, Johan van Lint, Graça Raposo, Anne Vincent-Salomon, Ivan Bièche, Peter J Parker, Philippe Chavrier (2014 Apr 21)

Control of MT1-MMP transport by atypical PKC during breast-cancer progression.

Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America : E1872-9 : DOI : 10.1073/pnas.1400749111

Année de publication : 2013

Xavier Heiligenstein, Jérôme Heiligenstein, Cédric Delevoye, Ilse Hurbain, Sabine Bardin, Perrine Paul-Gilloteaux, Lucie Sengmanivong, Gilles Régnier, Jean Salamero, Claude Antony, Graca Raposo (2013 Aug 28)

The CryoCapsule: simplifying correlative light to electron microscopy.

Traffic (Copenhagen, Denmark) : 700-16 : DOI : 10.1111/tra.12164
Leila Rochin, Ilse Hurbain, Lutgarde Serneels, Cecile Fort, Brenda Watt, Pascal Leblanc, Michael S Marks, Bart De Strooper, Graça Raposo, Guillaume van Niel (2013 Jun 10)

BACE2 processes PMEL to form the melanosome amyloid matrix in pigment cells.

Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America : 10658-63 : DOI : 10.1073/pnas.1220748110
Graça Raposo, Willem Stoorvogel (2013 Feb 20)

Extracellular vesicles: exosomes, microvesicles, and friends.

The Journal of cell biology : 373-83 : DOI : 10.1083/jcb.201211138
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