Oncologie moléculaire

Radvanyi

François Radvanyi Chef d'équipe Tél :

Les objectifs de notre équipe sont d’identifier des gènes potentiellement impliqués dans la progression tumorale des carcinomes, de valider leurs propriétés fonctionnelles in vitro et in vivo, d’étudier les mécanismes génétiques et épigénétiques responsables de leur activation ou de leur inactivation et de caractériser les voies de signalisation qui leur sont associés.

 

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Figure 1 : Puces CGH, analyse à grande échelle des altérations génomiques

Pour identifier des gènes candidats, nous utilisons deux stratégies : une approche ciblant des groupes de protéines pouvant jouer un rôle dans la progression tumorale et une approche faisant appel à la biologie à grande échelle (exploitation des données du transcriptome et du génome obtenues par la technique des puces à ADN).

 

Approche ciblée

Nous avons centré notre travail sur les récepteurs à activité tyrosine kinase. En effet, d’une part ces récepteurs sont souvent impliqués dans la progression tumorale, d’autre part plusieurs exemples montrent que ce sont des cibles thérapeutiques particulièrement intéressantes (ERBB2 dans les cancers du sein, KIT dans les tumeurs gastro-intestinales stromales, FLT3 dans les leucémies lymphoblastiques aigues, EGFR dans les cancers du poumon à petites cellules et dans les cancers du côlon).

Approche à grande échelle

Méthode bioinformatique pour analyser les données du transcriptome
Figure 2 : Méthode bioinformatique pour analyser les données du transcriptome

L’exploitation optimale des données du transcriptome et du génome et leur intégration aux données anatomocliniques et aux données biologiques requièrent des outils nouveaux.

En collaboration avec la plate-forme de Bioinformatique, le département de Biostatistique et l’équipe Bioinformatique du LIPN (Université Paris 13), nous développons de nouveaux outils permettant :

  • d’identifier efficacement les gènes différentiellement exprimés entre deux groupes d’échantillons, en prenant en compte l’hétérogénéité tumorale,
  • de rechercher les facteurs de transcription responsables des dérégulations d’expression observées dans les cancers,
  • d’identifier des règles d’association entre des paramètres moléculaires (mutations, méthylation de l’ADN, etc.), cliniques (délais de récidives, etc.) ou anatomocliniques et les données du transcriptome et du génome,
  • de pouvoir intégrer dans l’étude du transcriptome et du génome des tumeurs la connaissance toujours croissante des voies de signalisation

 

Choix des cancers étudiés

Nous avons choisi d’étudier les carcinomes de vessie pour plusieurs raisons :

  • ce cancer pose un problème médical important. Il s’agit d’un cancer fréquent (quatrième cancer chez l’homme, septième chez la femme) qui récidive fréquemment après traitement,
  • le carcinome de vessie est bien adapté aux études du transcriptome et du génome car les échantillons tumoraux sont assez homogènes et riches en cellules cancéreuses évitant des étapes de microdissection. De plus l’obtention de tissu normal pur (l’urothélium) sans stroma sous-jacent est possible, permettant des comparaisons aisées entre cellules normales et cellules transformées,
  • l’étude que nous avons entreprise sur les carcinomes de vessie, initiée par le Pr. Dominique Chopin, bénéficie de collaborations étroites avec plusieurs services d’Urologie et d’Anatomopathologie de l’hôpital Henri Mondor à Créteil (coordinateur Dr. Yves Allory) et de l’hôpital Foch à Paris (coordinateur Pr. Thierry Lebret),
  • une grande proportion des carcinomes vésicaux humains est due à des carcinogènes. L’existence de modèles murins chimio-induits permet d’analyser in vivo l’implication des gènes candidats dans la progression tumorale.
Figure 3 : Modèle murin de cancer de vessie (tumeurs chimio-induites)
Figure 3 : Modèle murin de cancer de vessie (tumeurs chimio-induites)

Les méthodes mises en place pour l’analyse des carcinomes de vessie sont ensuite appliquées à deux cancers traités et étudiés à l’Institut Curie : les carcinomes du sein (collaboration avec le groupe thématique sein de l’Institut Curie) et du col de l’utérus (collaboration avec le département de biologie des tumeurs).

Applications cliniques

Le point de départ de notre travail de recherche est basé sur l’étude des altérations moléculaires des tumeurs humaines. Bien que notre but premier soit la recherche fondamentale (faire progresser la connaissance des différentes étapes de la progression tumorale), il est clair que les résultats de nos travaux peuvent avoir des applications dans le domaine du cancer aussi bien pour le diagnostic, le pronostic que pour la thérapie. Par exemple la découverte que nous avons faite du taux élevé de mutations de FGFR3 dans les tumeurs de vessie a de nombreuses applications qui sont en cours d’évaluation. Grâce à une étroite collaboration avec les cliniciens et les anatomopathologistes, nous pouvons rapidement vérifier nos hypothèses de travail par des méthodes immunohistochimiques, d’hybridation in situ ou de FISH sur un grand nombre d’échantillons. Ce travail collaboratif permet le transfert des résultats issus de la recherche fondamentale vers la clinique et  permet également de poser de nouvelles problématiques de recherche fondamentale.
Dans le cadre du programme CIT, financé et développé par La ligue contre le cancer, nous cherchons à déterminer les paramètres d’agressivité des tumeurs superficielles de haut grade (TaG3 et T1G3) et des tumeurs invasives T2. Après avoir trouvé une signature d’agressivité des tumeurs combinant les données du transcriptome et des altérations génomiques de 200 tumeurs de vessie, cette signature est validée par des méthodes immunohistochimiques et de FISH sur des TMA (« tissue microarrays ») contenant 500 tumeurs pour lesquelles les données cliniques seront disponibles (ce projet implique l’hôpital Henri Mondor, l’hôpital Foch, l’Institut Gustave Roussy, le LIPN, l’équipe CIT3 de La Ligue et l’Institut Curie).

Projets en cours

Nous avons mis en évidence plusieurs nouveaux gènes impliqués dans les cancers de vessie et du sein et codant pour des protéines qui sont des cibles thérapeutiques potentielles (comme la phosphatase PPAPDC1B). La caractérisation de ces gènes et des voies de signalisation associées est en cours.
L’étude combinée du transcriptome et du génome nous a permis d’identifier un nouveau mécanisme épigénétique dans les cancers. Jusqu’à très récemment, l’inactivation de gènes suppresseurs de tumeurs était vu comme un évènement focal, qui conduisait à l’extinction de gènes isolés. Nous avons montré que des régions chromosomiques entières pouvaient être inactivées par des mécanismes épigénétiques. Nous caractérisons pour chacune des régions, les mécanismes épigénétiques responsables de l’inactivation, et les gènes suppresseurs de tumeurs qu’elles contiennent.

 

Publications clés

Année de publication : 2014

Sandra Rebouissou, Isabelle Bernard-Pierrot, Aurélien de Reyniès, May-Linda Lepage, Clémentine Krucker, Elodie Chapeaublanc, Aurélie Hérault, Aurélie Kamoun, Aurélie Caillault, Eric Letouzé, Nabila Elarouci, Yann Neuzillet, Yves Denoux, Vincent Molinié, Dimitri Vordos, Agnès Laplanche, Pascale Maillé, Pascale Soyeux, Karina Ofualuka, Fabien Reyal, Anne Biton, Mathilde Sibony, Xavier Paoletti, Jennifer Southgate, Simone Benhamou, Thierry Lebret, Yves Allory, François Radvanyi (2014 Jul 11)

EGFR as a potential therapeutic target for a subset of muscle-invasive bladder cancers presenting a basal-like phenotype.

Science translational medicine : 244ra91 : DOI : 10.1126/scitranslmed.3008970
Anne Biton, Isabelle Bernard-Pierrot, Yinjun Lou, Clémentine Krucker, Elodie Chapeaublanc, Carlota Rubio-Pérez, Nuria López-Bigas, Aurélie Kamoun, Yann Neuzillet, Pierre Gestraud, Luca Grieco, Sandra Rebouissou, Aurélien de Reyniès, Simone Benhamou, Thierry Lebret, Jennifer Southgate, Emmanuel Barillot, Yves Allory, Andrei Zinovyev, François Radvanyi (2014 Jan 25)

Independent component analysis uncovers the landscape of the bladder tumor transcriptome and reveals insights into luminal and basal subtypes.

Cell reports : 1235-45 : DOI : 10.1016/j.celrep.2014.10.035

Année de publication : 2012

Sardar F Mahmood, Nadège Gruel, Rémy Nicolle, Elodie Chapeaublanc, Olivier Delattre, François Radvanyi, Isabelle Bernard-Pierrot (2012 Aug 13)

PPAPDC1B and WHSC1L1 are common drivers of the 8p11-12 amplicon, not only in breast tumors but also in pancreatic adenocarcinomas and lung tumors.

The American journal of pathology : 1634-44 : DOI : 10.1016/j.ajpath.2013.07.028

Année de publication : 2011

Sandra Rebouissou, Aurélie Hérault, Eric Letouzé, Yann Neuzillet, Agnès Laplanche, Karina Ofualuka, Pascale Maillé, Karen Leroy, Audrey Riou, May-Linda Lepage, Dimitri Vordos, Alexandre de la Taille, Yves Denoux, Mathilde Sibony, Frédéric Guyon, Thierry Lebret, Simone Benhamou, Yves Allory, François Radvanyi (2011 Sep 30)

CDKN2A homozygous deletion is associated with muscle invasion in FGFR3-mutated urothelial bladder carcinoma.

The Journal of pathology : 315-24 : DOI : 10.1002/path.4017

Année de publication : 2010

Céline Vallot, Nicolas Stransky, Isabelle Bernard-Pierrot, Aurélie Hérault, Jessica Zucman-Rossi, Elodie Chapeaublanc, Dimitri Vordos, Agnès Laplanche, Simone Benhamou, Thierry Lebret, Jennifer Southgate, Yves Allory, François Radvanyi (2010 Dec 20)

A novel epigenetic phenotype associated with the most aggressive pathway of bladder tumor progression.

Journal of the National Cancer Institute : 47-60 : DOI : 10.1093/jnci/djq470

Année de publication : 2008

Isabelle Bernard-Pierrot, Nadège Gruel, Nicolas Stransky, Anne Vincent-Salomon, Fabien Reyal, Virginie Raynal, Céline Vallot, Gaëlle Pierron, François Radvanyi, Olivier Delattre (2008 Sep 2)

Characterization of the recurrent 8p11-12 amplicon identifies PPAPDC1B, a phosphatase protein, as a new therapeutic target in breast cancer.

Cancer research : 7165-75 : DOI : 10.1158/0008-5472.CAN-08-1360
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