Notre projet vise à caractériser les mécanismes moléculaires contrôlant les fonctions des cellules souches et progénitrices de la bicouche épithéliale mammaire (Fig. 1) et analyser la contribution de ces cellules à la tumorigénèse.
Caractérisation des cellules souches et progénitrices mammaires
En collaboration avec John Stingl (Cambridge University, UK) nous avons démontré que les cellules myoépithéliales mammaires possèdent des propriétés de cellules souches (Prater et al., 2014). A l’aide d’un modèle de traçage cellulaire inductible, nous avons suivi la progénie des cellules myoépithéliales et montré qu’elles fonctionnent comme des cellules souches chez les souris vierges et gestantes.
Nous avons identifié un nouveau marqueur de surface, ICAM-1, qui discrimine les progéniteurs luminaux mammaires, et montré que l’activation paracrine du récepteur Met stimule l’activité clonogénique de ces progéniteurs, contrôle leur survie et leur prolifération et déclenche un programme d’EMT en induisant une conversion vers un phénotype basal (Di Cicco et al., 2015).
Contribution des cellules souches à la tumorigénèse mammaire
Les souris transgéniques K5DNbcat générées par notre laboratoire présentent une activation constitutive de la voie Wnt/b-caténine dans la couche basale et développent des tumeurs mammaires similaires aux carcinomes humains métaplasiques de type « basal-like » (Fig. 2.; Moumen et al., 2013). Nos résultats suggèrent que les cellules souches de type basal seraient à l’origine de ces tumeurs. Nous avons récemment montré que le proto-oncogène Myc est essentiel pour l’autorenouvellement des cellules souches, alors que le suppresseur tumoral p53 restreint l’expansion des cellules souches basales et luminales. De façon cohérente, Myc s’est révélé indispensable à l’amplification de la population des cellules souches précédant la tumorigénèse, tandis que p53 a freiné l’apparition des tumeurs dans les souris K5DNbcat (Moumen et al., 2013; Chiche et al., 2013).
Interactions des cellules épithéliales mammaires avec la matrice extracellulaire
Nous avons montré précédemment que la délétion de l’intégrine b1 conduit à la perte des propriétés fonctionnelles des cellules souches mammaires (Taddei et al., 2008). Nos études ultérieures ont impliqué l’intégrine a3b1 (récepteur à la laminine) dans le contrôle de l’activation de la voie de signalisation FAK/Rac/PAK1 et montré que cette voie est essentielle à la fois à l’activité contractile des cellules myoépithéliales et à la tumorigénèse (Raymond et al., 2011; Cagnet et al., 2013). Nos travaux en cours visent à analyser les fonctions des intégrines liant la laminine dans le maintien des cellules souches et progénitrices des compartiments basal et luminal de l’épithélium mammaire.
