Mécanisme de répression par les protéines polycomb

RM_website

Raphaël Margueron Chef d'équipe Tél :

website image
Le contrôle de l’identité cellulaire requiert l’orchestration précise des profils d’expression des gènes. Les processus de contrôle de l’expression des gènes permettent en effet de générer, à partir d’un même génome, des cellules ayant des identités cellulaires distinctes. Bien que les facteurs de transcription jouent un rôle central dans l’établissement et le maintien des réseaux d’expression, leur action est modulée par la chromatine. Cette structure nucléoprotéique est régulée par la modification des histones, la méthylation de l’ADN, la déposition d’histones variants et la localisation des nucléosomes. L’arrangement de ces modifications de la chromatine fait intervenir une multitude d’enzymes dont l’activité doit être contrôlée de façon précise et dynamique.

La machinerie Polycomb joue un rôle important dans le maintien de l’identité cellulaire en favorisant un état chromatinien réfractaire à la transcription. Elle est composée de plusieurs familles de complexes multiprotéiques qui fonctionnent ensemble pour maintenir la répression transcriptionnelle (Figure 1). Les deux principaux complexes sont PRC1 et PRC2, pour Polycomb Repressive Complex 1 et 2 respectivement.

PRC2 est constitué de quatre protéines et est responsable de la déposition d’H3K27me2/3. En plus des sous-unités du cœur du complexe, des sous-unités facultatives (AEBP2, JARID2, PCL1/2/3, EPOP, EZHIP) interagissent avec PRC2 et modulent à la fois son activité enzymatique et son interaction avec la chromatine. Nous étudions ces cofacteurs, en particulier JARID2 et EZHIP (Figure 1) qui stimulent ou inhibent l’activité de PRC2 respectivement.

Le complexe PRC1 compacte la chromatine et catalyse la mono-ubiquitination de l’histone H2A (H2AK119ub1). Cette activité est contrecarrée par le complexe BAP1. Nous nous intéressons à déterminer comment BAP1 limite l’activité de PRC1. Nous étudions également les contributions relatives de PRC1 et PRC2 à la répression transcriptionnelle.

La transformation néoplastique implique souvent une altération de l’identité cellulaire. De fait, des mutations génétiques qui affectent la machinerie Polycomb soit directement (par exemple des mutations de sous-unité de PRC2) soit indirectement (par exemple des mutations de BAP1 ou d’autres modificateurs de la chromatine qui s’opposent ou coopèrent avec les protéines Polycomb) sont fréquentes dans les cancers. Nous avons développé différentes approches pour étudier comment ces mutations affectent le paysage épigénétique et pour essayer d’identifier de nouvelles stratégies thérapeutiques permettant de cibler spécifiquement ces cancers.

Publications clés

Année de publication : 2019

Roberta Ragazzini, Raquel Pérez-Palacios, Irem H Baymaz, Seynabou Diop, Katia Ancelin, Dina Zielinski, Audrey Michaud, Maëlle Givelet, Mate Borsos, Setareh Aflaki, Patricia Legoix, Pascal W T C Jansen, Nicolas Servant, Maria-Elena Torres-Padilla, Deborah Bourc'his, Pierre Fouchet, Michiel Vermeulen, Raphaël Margueron (2019 Aug 28)

EZHIP constrains Polycomb Repressive Complex 2 activity in germ cells.

Nature communications : 3858 : DOI : 10.1038/s41467-019-11800-x

Année de publication : 2017

Manuela Portoso, Roberta Ragazzini, Živa Brenčič, Arianna Moiani, Audrey Michaud, Ivaylo Vassilev, Michel Wassef, Nicolas Servant, Bruno Sargueil, Raphaël Margueron (2017 Feb 8)

PRC2 is dispensable for HOTAIR-mediated transcriptional repression.

The EMBO journal : DOI : e201695335

Année de publication : 2016

Marie Schoumacher, Stéphanie Le Corre, Alexandre Houy, Eskeatnaf Mulugeta, Marc-Henri Stern, Sergio Roman-Roman, Raphaël Margueron (2016 Jun 9)

Uveal melanoma cells are resistant to EZH2 inhibition regardless of BAP1 status.

Nature medicine : 577-8 : DOI : 10.1038/nm.4098

Année de publication : 2015

Wassef M1, Rodilla V1, Teissandier A2, Zeitouni B2, Gruel N3, Sadacca B3, Irondelle M3, Charruel M1, Ducos B4, Michaud A1, Caron M1, Marangoni E3, Chavrier P3, Le Tourneau C5, Kamal M6, Pasmant E7, Vidaud M7, Servant N2, Reyal F3, Meseure D8, Vincent-Salomon A3, Fre S1, Margueron R1. (2015 Dec 4)

Impaired PRC2 activity promotes transcriptional instability and favors breast tumorigenesis.

Genes & DevelopmentImpaired PRC2 activity promotes transcriptional instability and favors breast tumorigenesis. : DOI : 10.1101/gad.269522.115
Serena Sanulli, Neil Justin, Aurélie Teissandier, Katia Ancelin, Manuela Portoso, Matthieu Caron, Audrey Michaud, Berangère Lombard, Simao T da Rocha, John Offer, Damarys Loew, Nicolas Servant, Michel Wassef, Fabienne Burlina, Steve J Gamblin, Edith Heard, Raphaël Margueron (2015 Mar 5)

Jarid2 Methylation via the PRC2 Complex Regulates H3K27me3 Deposition during Cell Differentiation.

Molecular cell : 769-83 : DOI : 10.1016/j.molcel.2014.12.020
toutes les publications