Le contrôle de l’identité cellulaire requiert l’orchestration précise des profils d’expression des gènes. Les processus de contrôle de l’expression des gènes permettent en effet de générer, à partir d’un même génome, des cellules ayant des identités cellulaires distinctes. Bien que les facteurs de transcription jouent un rôle central dans l’établissement et le maintien des réseaux d’expression, leur action est modulée par la chromatine. Cette structure nucléoprotéique est régulée par la modification des histones, la méthylation de l’ADN, la déposition d’histones variants et la localisation des nucléosomes. L’arrangement de ces modifications de la chromatine fait intervenir une multitude d’enzymes dont l’activité doit être contrôlée de façon précise et dynamique.
La machinerie Polycomb joue un rôle important dans le maintien de l’identité cellulaire en favorisant un état chromatinien réfractaire à la transcription. Elle est composée de plusieurs familles de complexes multiprotéiques qui fonctionnent ensemble pour maintenir la répression transcriptionnelle (Figure 1). Les deux principaux complexes sont PRC1 et PRC2, pour Polycomb Repressive Complex 1 et 2 respectivement.
PRC2 est constitué de quatre protéines et est responsable de la déposition d’H3K27me2/3. En plus des sous-unités du cœur du complexe, des sous-unités facultatives (AEBP2, JARID2, PCL1/2/3, EPOP, EZHIP) interagissent avec PRC2 et modulent à la fois son activité enzymatique et son interaction avec la chromatine. Nous étudions ces cofacteurs, en particulier JARID2 et EZHIP (Figure 1) qui stimulent ou inhibent l’activité de PRC2 respectivement.
Le complexe PRC1 compacte la chromatine et catalyse la mono-ubiquitination de l’histone H2A (H2AK119ub1). Cette activité est contrecarrée par le complexe BAP1. Nous nous intéressons à déterminer comment BAP1 limite l’activité de PRC1. Nous étudions également les contributions relatives de PRC1 et PRC2 à la répression transcriptionnelle.
La transformation néoplastique implique souvent une altération de l’identité cellulaire. De fait, des mutations génétiques qui affectent la machinerie Polycomb soit directement (par exemple des mutations de sous-unité de PRC2) soit indirectement (par exemple des mutations de BAP1 ou d’autres modificateurs de la chromatine qui s’opposent ou coopèrent avec les protéines Polycomb) sont fréquentes dans les cancers. Nous avons développé différentes approches pour étudier comment ces mutations affectent le paysage épigénétique et pour essayer d’identifier de nouvelles stratégies thérapeutiques permettant de cibler spécifiquement ces cancers.
