Épigenèse et développement des mammifères

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Edith Heard Chef d'équipe Tél :

Comprendre comment l’expression des gènes dans la cellule est régulée est crucial pour déterminer comment son altération peut entraîner la cancérisation. En étudiant le contrôle de l’inactivation du chromosome X, nous développons des méthodes et des techniques permettant la compréhension de mécanismes fondamentaux qui sous-tendent la régulation de l’expression des gènes, à la fois au cours du développement et de la différenciation cellulaire mais aussi lors de la tumorigenèse.

 

Pourquoi étudier l’inactivation du chromosome X ?

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Les femelles sont des mosaïques

Au cours du développement et de la différenciation cellulaire, l’acquisition de caractéristiques cellulaires spécialisées est assurée non pas par un changement de la nature et de la séquence des gènes, mais de la manière dont ces gènes sont exprimés. C’est pour cela que ces processus sont dits épigénétiques.

Nous visons à comprendre comment le processus de différenciation amène deux cellules sœurs vers des destins différents. Pour cela l’équipe du Dr Edith Heard étudie une des décisions cellulaires qui accompagne le développement normal précoce des mammifères : l’inactivation de l’un des deux chromosomes X chez les femelles.

 

 

 

Nos questions

L'inactivation du chromosome X chez la souris
L’inactivation du chromosome X chez la souris

L’inactivation du chromosome X est un modèle de choix pour décrypter les mécanismes moléculaires mis en jeu lors de la prise de décisions développementales, ainsi que pour assurer leur maintien. Nous visons à comprendre ce phénomène à travers quatre axes principaux de recherche :

  •  Quels sont les mécanismes contrôlant l’initiation de l’inactivation du chromosome X?
  •  Comment la répression transcriptionnelle du chromosome X est-elle établie ?
  • Comment l’état inactif est-il fidèlement transmis au cours des générations cellulaires ?
  • Comment le développement tumoral affecte-t-il le maintien de l’état inactif du chromosome X ?

Nos moyens d’études

Organisation du noyau cellulaire pendant la mise en place de l'inactivation du chromosome X
Organisation du noyau cellulaire pendant la mise en place de l’inactivation du chromosome X

Afin d’analyser les étapes précoces de l’inactivation, nous étudions l’embryon murin ainsi que les cellules souches embryonnaires de souris.

Parallèlement, pour comprendre les mécanismes de maintien de l’état inactif du chromosome X et leur perturbation dans un contexte tumoral, nous utilisons des lignées cellulaires humaines ainsi que des biopsies de patients traités à l’hôpital Curie. Le plateau d’imagerie de l’unité de Génétique et Biologie du Développement nous permet d’observer le comportement cellulaire à l’échelle de la cellule unique – fixée ou vivante.

Ces approches sont complémentées par l’utilisation de techniques génomiques et épigénomiques à grande échelle, rendues possible grâce aux différentes plates-formes technologiques de l’Institut Curie. Nous portons une attention particulière à comprendre comment l’organisation nucléaire et la structure de la chromatine changent au cours du développement et de l’hétérochromatinisation, ainsi que l’action des ARN non-codants dans ces processus.

Nous étudions notamment l’ARN non-codant Xist, qui est exprimé spécifiquement à partir du chromosome X inactif, joue plusieurs rôles cruciaux dans la mise en place de l’inactivation.

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L’ARN Xist recouvre le chromosome X inactif

Publications clés

Année de publication : 2017

Maud Borensztein, Laurène Syx, Katia Ancelin, Patricia Diabangouaya, Christel Picard, Tao Liu, Jun-Bin Liang, Ivaylo Vassilev, Rafael Galupa, Nicolas Servant, Emmanuel Barillot, Azim Surani, Chong-Jian Chen, Edith Heard (2017 Jan 31)

Xist-dependent imprinted X inactivation and the early developmental consequences of its failure.

Nature structural & molecular biology : DOI : 10.1038/nsmb.3365

Année de publication : 2016

Luca Giorgetti, Bryan R Lajoie, Ava C Carter, Mikael Attia, Ye Zhan, Jin Xu, Chong Jian Chen, Noam Kaplan, Howard Y Chang, Edith Heard, Job Dekker (2016 Jul 21)

Structural organization of the inactive X chromosome in the mouse.

Nature : DOI : 10.1038/nature18589

Année de publication : 2014

Luca Giorgetti, Rafael Galupa, Elphège P Nora, Tristan Piolot, France Lam, Job Dekker, Guido Tiana, Edith Heard (2014 May 1)

Predictive polymer modeling reveals coupled fluctuations in chromosome conformation and transcription.

Cell : 950-63 : DOI : 10.1016/j.cell.2014.03.025
Anne-Valerie Gendrel, Mikael Attia, Chong-Jian Chen, Patricia Diabangouaya, Nicolas Servant, Emmanuel Barillot, Edith Heard (2014 Feb 24)

Developmental dynamics and disease potential of random monoallelic gene expression.

Developmental cell : 366-80 : DOI : 10.1016/j.devcel.2014.01.016
Edda G Schulz, Johannes Meisig, Tomonori Nakamura, Ikuhiro Okamoto, Anja Sieber, Christel Picard, Maud Borensztein, Mitinori Saitou, Nils Blüthgen, Edith Heard (2014 Feb 6)

The two active X chromosomes in female ESCs block exit from the pluripotent state by modulating the ESC signaling network.

Cell stem cell : 203-16 : DOI : 10.1016/j.stem.2013.11.022

Année de publication : 2011

Elphège P Nora, Bryan R Lajoie, Edda G Schulz, Luca Giorgetti, Ikuhiro Okamoto, Nicolas Servant, Tristan Piolot, Nynke L van Berkum, Johannes Meisig, John Sedat, Joost Gribnau, Emmanuel Barillot, Nils Blüthgen, Job Dekker, Edith Heard (2011 Oct 3)

Spatial partitioning of the regulatory landscape of the X-inactivation centre.

Nature : 381-5 : DOI : 10.1038/nature11049
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