Cellule souche et homéostasie tissulaire

Bardin

Allison Bardin Chef d'équipe Tél :

Les cellules souches sont essentielles au développement et à la maintenance des organes et des tissus. Elles se caractérisent par leur capacité à se diviser et à générer des cellules différenciées.

Figure 1 : Les cellules souches (vert) renouvellent l’intestin et se différencient en cellules entéroendocrines (EE, rouge) et en entérocytes (EC, large noyaux en bleu).
Figure 1 : Les cellules souches (vert) renouvellent l’intestin et se différencient en cellules entéroendocrines (EE, rouge) et en entérocytes (EC, large noyaux en bleu)..
Figure 2 : Au cours du vieillissement, des mutations spontanées apparaissent au sein des cellules souches adultes. Celles-ci conduisent souvent à une inactivation du gène suppresseur de tumeur, Notch, conduisant à la formation de néoplasies (en rouge) pour 10% des mouches males agés.

Figure 2 : Au cours du vieillissement, des mutations spontanées apparaissent au sein des cellules souches adultes. Celles-ci conduisent souvent à une inactivation du gène suppresseur de tumeur, Notch, conduisant à la formation de néoplasies (en rouge) pour 10% des mouches males agés.
Figure 3 : Nous utilisons des techniques de séquençage du génome entier dans le but de définir les évènements moléculaires ayant lieu durant le vieillissement des cellules souches. Exemple du séquençage entier d’une néoplasie (rouge) et son contrôle (vert) mettant en évidence les larges réarrangements au niveau du locus de Notch.

Figure 3 : Nous utilisons des techniques de séquençage du génome entier dans le but de définir les évènements moléculaires ayant lieu durant le vieillissement des cellules souches. Exemple du séquençage entier d’une néoplasie (rouge) et son contrôle (vert) mettant en évidence les larges réarrangements au niveau du locus de Notch.

Comprendre cette double capacité, de renouvellement et de différenciation est l’un des défis de la médecine régénérative, et conduira à des conséquences remarquables pour la biologie du cancer. Notre équipe tend à identifier les mécanismes impliqués au cours de ces deux processus, pour à terme comprendre comment leur façon d’interagir permet de maintenir l’homéostasie d’un tissu. Nous utilisons le modèle simple de l’intestin de drosophile, qui contient environ un millier de cellules souches intestinales (ISC) multipotentes. Les cellules souches intestinales produisent les deux types de cellules différenciées qui composent l’intestin : les entérocytes et les entéroendocrines (Fig 1). Ces cellules différenciées sont régénérées environ une fois par semaine dans les tissus sains, mais ce renouvellement peut être accéléré après ingestion de bactéries pathogènes ou de produits corrosifs (DSS, paraquat). Cela fait de ce tissu un modèle excellent et simple pour l’étude des tissus de mammifères tel que l’intestin, les poumons ou la peau, qui eux aussi peuvent répondre à des changements environnementaux par une régénération active.

Nous utilisons ce modèle pour répondre à plusieurs questions importantes:

  1. Comment la prolifération cellulaire des cellules souches est-elle régulée ?
  2. Qu’est ce qui contrôle le choix cellulaire au cours de la différenciation des cellules souches ?
  3. Nous utilisons également ce modèle pour comprendre les premières étapes de l’initiation d’un cancer: comment les mutations somatiques se produisent ? Quelles sont les conséquences de ces dernières sur les cellules souches et tissus adultes?

Contrôle de la prolifération : Afin de mieux comprendre le contrôle de la prolifération et de la différenciation des cellules souches, nous avons effectué un crible génétique à l’EMS (éthylméthanesulfonate) dans le but d’identifier de nouveaux régulateurs. Actuellement, grâce à cette technique, nous étudions plusieurs gènes, dont des régulateurs du remodelage de la chromatine conservés chez les mammifères. Mais également des gènes retrouvés mutés dans des cancers chez l’homme, et qui sont indispensables dans l’intestin de la drosophile pour limiter la prolifération cellulaire.

Contrôle de la différenciation : Dans notre précédente étude (Bardin AJ, 2010), nous avons identifié les facteurs de transcription achaete-scute comme étant essentiels pour la différentiation des cellules souches en cellules entéroendocrines. Nous avons depuis trouvé d’autres facteurs contrôlant la différentiation en cellules entéroendocrines dont nous étudions les mécanismes d’action (Sallé, et al, 2017). Ce projet permettra de mieux appréhender comment s’installe l’équilibre entre les différents types de cellules différenciées dans un tissu homéostatique.

Mutations spontanées : Nous utilisons l’intestin de drosophile pour déterminer les mécanismes sous-jacents aux mutations spontanées. Nous avons récemment montré que les cellules souches intestinales acquièrent des mutations spontanées au cours du vieillissement, ce qui conduit à une mutation fréquente du gène suppresseur de tumeur Notch ainsi qu’à la formation de la néoplasie (Fig.2). Nous passons par la technique de séquençage entier du génome pour déterminer la nature et les mécanismes de la mutation somatique des cellules souches (Fig.3). Plus précisément, nous aimerions déterminer l’impact d’un régime alimentaire particulier, de l’action de bactéries pathogènes ou encore d’autres composants environnementaux, dans la formation de mutation

Publications clés

Année de publication : 2017

Louis Gervais, Allison Bardin (2017 Jun 30)

Tissue homeostasis and aging: new insight from the Fly intestine

Current Opinion in Cell Biology (in press)
Jérémy Sallé, Louis Gervais, Benjamin Boumard, Marine Stefanutti, Katarzyna Siudeja, Allison J. Bardin (2017 May 22)

Intrinsic regulation of enteroendocrine fate by Numb

EMBO Journal : DOI : 10.15252/embj.201695622

Année de publication : 2016

Katarzyna Siudeja, Allison J Bardin (2016 Nov 12)

Somatic recombination in adult tissues: What is there to learn?

Fly : 1-8 : DOI : 10.1080/19336934.2016.1249073

Année de publication : 2015

Katarzyna Siudeja, Sonya Nassari, Louis Gervais, Patricia Skorski, Sonia Lameiras, Donato Stolfa, Maria Zande, Virginie Bernard, Thomas Rio Frio, Allison J Bardin (2015 Dec 3)

Frequent Somatic Mutation in Adult Intestinal Stem Cells Drives Neoplasia and Genetic Mosaicism during Aging.

Cell stem cell : 663-74 : DOI : 10.1016/j.stem.2015.09.016
Delphine Gogendeau, Katarzyna Siudeja, Davide Gambarotto, Carole Pennetier, Allison J Bardin, Renata Basto (2015 Nov 17)

Aneuploidy causes premature differentiation of neural and intestinal stem cells.

Nature communications : 8894 : DOI : 10.1038/ncomms9894

Année de publication : 2013

Juliette Mathieu, Clothilde Cauvin, Clara Moch, Sarah J Radford, Paula Sampaio, Carolina N Perdigoto, François Schweisguth, Allison J Bardin, Claudio E Sunkel, Kim McKim, Arnaud Echard, Jean-René Huynh (2013 Aug 12)

Aurora B and cyclin B have opposite effects on the timing of cytokinesis abscission in Drosophila germ cells and in vertebrate somatic cells.

Developmental cell : 250-65 : DOI : 10.1016/j.devcel.2013.07.005
toutes les publications