Cellule souche et homéostasie tissulaire

Bardin

Allison Bardin Chef d'équipe Tél :

Les cellules souche sont essentielles pour le développement et la maintenance des organes et des tissus. Elles se caractérisent par leur capacité à se diviser et à générer des cellules différenciées.

A. L’épithélium de l’intestin est composé de cellules souche (ISC, rouge), de cellules entéroblastes progénitrices (EB, gris), et de cellules entérocytes (EC, bleu) et entéroendocrines (EE, vert). B. La ISC est multipotente : elle se divise et donne une nouvelle ISC et sa cellule « sœur », l’entéroblaste, qui se différencie en entérocytes dans 80% des cas, ou en entéroendocrine dans les 20% restants.
A. L’épithélium de l’intestin est composé de cellules souche (ISC, rouge), de cellules entéroblastes progénitrices (EB, gris), et de cellules entérocytes (EC, bleu) et entéroendocrines (EE, vert).
B. La ISC est multipotente : elle se divise et donne une nouvelle ISC et sa cellule « sœur », l’entéroblaste, qui se différencie en entérocytes dans 80% des cas, ou en entéroendocrine dans les 20% restants.

Comprendre cette double capacité de renouvellement et de différenciation est l’un des défis de la médecine régénérative, et aura un large impact pour dans le champs de la biologie du cancer. Dans l’équipe, notre but est d’identifier des mécanismes importants dans ces deux processus, pour à terme comprendre comment ils interagissent pour permettre l’homéostasie d’un tissu. Pour ce faire, nous utilisons un modèle simple, l’intestin de la drosophile, qui contient environ un millier de cellules souche intestinales (ISC) multipotentes (fig.1). Ces cellules souche intestinales produisent les deux types de cellules différenciées qui composent l’intestin : les entérocytes et les cellules entéroendocrines. Ces cellules différenciées sont régénérées environ une fois par semaine dans des tissus sains, mais ce renouvellement peut être accéléré en présence de bactéries pathogènes ou d’administration de produits corrosifs (DSS, paraquat). Ce tissu est donc le parfait modèle de base pour l’étude de tissus de mammifères comme l’intestin, les poumons ou la peau, qui nécessitent de répondre à des changements environnementaux par une régénération active.

Nous utilisons ce modèle pour répondre à plusieurs questions importantes : comment est régulée la prolifération des cellules souche ? Qu’est ce qui contrôle le choix des cellules souche de se différencier ? Nous utilisons également ce système pour comprendre les premières étapes de l’initiation d’un cancer : comment apparaissent les mutations somatiques ? Quelles sont leurs conséquences sur les cellules souche adultes et sur le tissu ?

Contrôle de la prolifération

A. Une cellule souche sauvage génère une lignée (marquée en vert) contenant une unique cellule souche (en rouge) et des cellules différenciées. B. Après inactivation d’un facteur de remodelage de la chromatine, les cellules souche prolifèrent excessivement et forment très vite des clusters de cellules souche (en rouge).
A. Une cellule souche sauvage génère une lignée (marquée en vert) contenant une unique cellule souche (en rouge) et des cellules différenciées. B. Après inactivation d’un facteur de remodelage de la chromatine, les cellules souche prolifèrent excessivement et forment très vite des clusters de cellules souche (en rouge).

Pour avoir une vue globale du contrôle de la prolifération et de la différenciation des cellules souche, nous avons cherché de nouveaux régulateurs par un crible génétique à l’EMS. Actuellement, nous étudions plusieurs gènes ainsi identifiés, dont des régulateurs du remodelage de la chromatine conservés chez les mammifères, également retrouvés mutés dans des cancers chez l’homme, et qui sont indispensables dans l’intestin de la drosophile pour limiter la prolifération cellulaire (fig.2).

Contrôle de la différenciation

Dans notre précédente étude (Bardin AJ, 2010), nous avons identifié les facteurs de transcription achaete-scute comme essentiels pour la différentiation des cellules souche en cellules entéroendocrines. Nous avons depuis trouvé d’autres facteurs contrôlant la différentiation en cellules entéroendocrines dont nous étudions les mécanismes d’action. Ce projet permettra de mieux appréhender comment s’installe l’équilibre entre les différents types des cellules différenciées dans un tissu homéostatique.

 

Mutations spontanées

Nous utilisons l’intestin de drosophile pour déterminer les mécanismes sous-jacents les mutations spontanées. En particulier, nous voudrions comprendre l’influence du régime alimentaire, des pathogènes, et d’autres composants environnementaux dans l’induction de mutations.

Publications clés

Année de publication : 2015

Katarzyna Siudeja, Sonya Nassari, Louis Gervais, Patricia Skorski, Sonia Lameiras, Donato Stolfa, Maria Zande, Virginie Bernard, Thomas Rio Frio, Allison J Bardin (2015 Dec 3)

Frequent Somatic Mutation in Adult Intestinal Stem Cells Drives Neoplasia and Genetic Mosaicism during Aging.

Cell stem cell : 663-74 : DOI : 10.1016/j.stem.2015.09.016
Delphine Gogendeau, Katarzyna Siudeja, Davide Gambarotto, Carole Pennetier, Allison J Bardin, Renata Basto (2015 Nov 17)

Aneuploidy causes premature differentiation of neural and intestinal stem cells.

Nature communications : 8894 : DOI : 10.1038/ncomms9894

Année de publication : 2013

Juliette Mathieu, Clothilde Cauvin, Clara Moch, Sarah J Radford, Paula Sampaio, Carolina N Perdigoto, François Schweisguth, Allison J Bardin, Claudio E Sunkel, Kim McKim, Arnaud Echard, Jean-René Huynh (2013 Aug 12)

Aurora B and cyclin B have opposite effects on the timing of cytokinesis abscission in Drosophila germ cells and in vertebrate somatic cells.

Developmental cell : 250-65 : DOI : 10.1016/j.devcel.2013.07.005
Carolina N Perdigoto, Allison J Bardin (2013 Feb 4)

Sending the right signal: Notch and stem cells.

Biochimica et biophysica acta : 2307-22 : DOI : 10.1016/j.bbagen.2012.08.009
Mahéva Andriatsilavo, Louis Gervais, Clara Fons, Allison J Bardin (2013 Jan 25)

[The Drosophila midgut as a model to study adult stem cells].

Médecine sciences : M/S : 75-81 : DOI : 10.1051/medsci/2013291016

Année de publication : 2012

Joaquín de Navascués, Carolina N Perdigoto, Yu Bian, Markus H Schneider, Allison J Bardin, Alfonso Martínez-Arias, Benjamin D Simons (2012 May 30)

Drosophila midgut homeostasis involves neutral competition between symmetrically dividing intestinal stem cells.

The EMBO journal : 2473-85 : DOI : 10.1038/emboj.2012.106
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