Si le rôle des altérations génétiques dans le cancer est aujourd’hui étudié grâce à des modèles cellulaires et murins génétiquement modifiés, nous ne disposons que de peu de modèles cellulaires ou animaux pour comprendre le rôle des aberrations épigénétiques dans la progression tumorale. Cette lacune est largement due à la nature plastique des modifications épigénétiques; induire une modification épigénétique voulue à un endroit du génome donné reste un défi. Dans l’équipe, nous cherchons à comprendre la dynamique d’acquisition des altérations épigénétiques au cours de la tumorigénèse, à évaluer leur stabilité au cours du temps et à caractériser leur lien avec le phénotype tumoral. Ces questions sont des prérequis à l’utilisation de ces altérations comme cibles thérapeutiques.
L’annotation du génome d’un individu par de multiples marques épigénétiques permet l’existence d’une variété de programmes d’expression et ainsi d’identités cellulaires au sein d’un même organisme. La régulation de la transcription par des mécanismes épigénétiques peut être orchestrée au niveau d’un gène isolé mais également à l’échelle de larges régions génomiques (> 100kbp) : des mécanismes épigénétiques communs régulent la transcription de groupes de gènes voisins. Une combinaison de signaux épigénétiques, tels que les modifications de la chromatine, la méthylation de l’ADN, la conformation de la chromatine et les ARNs non codants, définit cet état transcriptionnel. Pendant le développement et la différentiation cellulaire, les gènes de ces régions sont régulés de manière concertée, comme c’est le cas des gènes des clusters HOX par exemple.
Dans le cancer, l’épigénome tumoral subit des remodelages massifs affectant des promoteurs de gènes isolés mais également des régions chromatiniennes entières (plus de 50kbp). Ces altérations entraînent la répression ou activation transcriptionnelle simultanée de groupes de gènes, à la manière d’altérations génétiques de perte ou gain de copies d’ADN. Les domaines de co-régulation transcriptionnelle physiologiques sont ainsi désorganisés.
Au sein de l’équipe nous nous intéressons précisément à ces phénomènes de remodelage massif de l’épigénome au cours de la progression tumorale. Nous voulons ajouter une composante temporelle à l’étude des altérations épigénétiques pour comprendre:
- leur dynamique d’acquisition au cours de la tumorigénèse,
- évaluer leur stabilité au cours du temps
- caractériser leur lien avec le phénotype tumoral, et notamment les phénomènes de résistance aux chimiothérapies.
Pour cela, nous développons des modèles cellulaires pour suivre les alterations épigénétiques à l’échelle de la cellule unique, et simultanément à plusieurs endroits dans le génome. Ajouter cette composante dynamique à l’étude des dérégulations épigénétiques dans le cancer va nous permettre de mieux apprehender leur role dans la tumorigénèse et leur potential thérapeutique. Notre équipe se concentre sur l’étude du cancer du sein, et plus particulièrement les cancers dits triple négatifs (ER-, PR- et HER2-). Grâce à plusieurs collaborations dans l’Institut Curie, nous travaillons sur un large panel de modèles, allant de l’échantillon tumoral et la xénogreffe dérivée d’échantillons de patient aux lignées cellulaires et aux modèles murins.
La spécificité de notre équipe repose sur la façon dont elle fonctionne à l’interface entre la recherche translationnelle et fondamentale. Nous avons été sélectionnés parmi les quatre groupes SiRIC (Site de Recherche Intégrée contre le Cancer) de l’Institut Curie précisément parce que nous posons des questions biologiques fondamentales avec des perspectives cliniques directes. Nous voulons comprendre comment et quand les altérations épigénétiques se produisent dans le cancer du sein, et si elles sont maintenues de façon stable dans la progression tumorale, pour élucider si elles peuvent être considérées comme des cibles thérapeutiques fiables.
Une des forces de notre équipe est d’avoir une expertise approfondie aussi bien dans l’exploration de données qu’en biologie moléculaire. Nous développons des analyses bioinformatiques et statistiques pour caractériser et modéliser les états épi-transcriptomiques rencontrés.
L’équipe est labellisée SiRIC (Site de Recherche Intégrée sur le Cancer) and est soutenue par le programme ATIP–Avenir. Nous recherchons des étudiants en M2 de biologie et/ou bioinformatique et statistique.
France Culture: l’émission la Méthode Scientifique
Céline Vallot- épigénétique reportage
