L’oncogenèse est un processus complexe dans lequel l’instabilité chromosomique joue un rôle important.
Nous avons montré que l’instabilité télomérique est responsable de l’accumulation d’aberrations chromosomiques au cours des premières phases de la transformation tumorale. Nous avons aussi montré que cette instabilité est accompagnée de changements dans le paysage épigénétique, responsables d’une dérégulation massive de l’expression du génome non-codant.
Nous avons déterminé que la dérégulation de certains microARNs est directement en cause dans l’apparition de cellules indifférenciées avec des propriétés de cellules souches et pouvoir tumorigène. Ces cellules sont métastables et répondent aux signaux en provenance d’un microenvironnement sénescent en subissant des trans-différentiations, un phénomène considéré important dans la cascade d’événements à l’origine des métastases. L’identification d’acteurs clés dans les circuits des signalisations impliqués permettra éventuellement de proposer des cibles thérapeutiques.
Notre laboratoire est aussi intéressé dans l’étude des bases moléculaires des mécanismes de maintenance des télomères en absence de télomérase. En effet, une proportion non négligeable des cellules cancéreuses utilise la recombinaison pour allonger les télomères. Ce phénomène (appelé ALT, pour Alternative lengthening of telomeres) peut être déclenché par l’inhibition de l’activité télomérase, permettant aux cellules cancéreuses d’échapper à un traitement anti-télomérase. Nous avons montré que la recombinaison inter-télomérique a lieu dans les corps PML spécialisés qui sont caractéristiques des cellules ALT. Nous étudions actuellement les mécanismes par lesquels les télomères ALT sont recrutés dans ces corps et comment la réaction de recombinaison, qui est normalement supprimée aux télomères, est permise. Une compréhension de ces mécanismes permettra éventuellement d’interférer avec la prolifération cellulaire dans les tumeurs ALT.
Enfin, nous nous intéressons aux rôles de la protéine RTEL1, une hélicase dont le gène est associé au syndrome de Hoyeraal-Hreidarsson, une forme sévère de Dyskératose Congénitale. Bien que la protéine ait été décrite comme étant essentielle pour la maintenance des télomères et du génome, nous avons démontré qu’elle est aussi essentielle pour le trafic normal des ARNs non-codants, y compris des ARNs faisant partie du complexe major d’épissage, et dans la formation des complexes protéine-ARN (RNPs). Un objectif majeur de notre équipe est de disséquer les rôles de cette protéine multifonction et de définir la contribution de ses défauts aux manifestations de la maladie.
