Stroma et Immunité

Hélène Salmon dirige depuis 2016 une équipe à Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, et déménagera à compter d’avril 2019 à l’Institut Curie, Unité U932 INSERM.

Notre équipe Stroma et Immunité étudie les interactions entre les cellules immunitaires et les cellules du stroma des tissus périphériques. Nous nous intéressons tout particulièrement à la régulation des réponses immunitaires anti-tumorales par les fibroblastes associés aux tumeurs (CAFs).

Projects

Nous utilisons des technologies de pointe dont CITE-seq, single cell-seq, cytométrie de masse et imagerie multiplex, pour établir une cartographie complète des cellules stromales dans les tumeurs solides de patients (cancer du poumon et de la vessie en particulier) afin de mieux comprendre l’hétérogénéité des CAFs et leur rôle dans le contrôle de l’immunité anti-tumorale. De fortes collaborations sont établies entre cliniciens, chercheurs en laboratoire et bioinformaticiens.

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Outre les échantillons de tumeurs humaines, nous utilisons des modèles cancéreux murins pour étudier les mécanismes sous-jascents à la régulation de l’immunité anti-tumorale par les cellules stromales. Nous recherchons par exemple des signatures génétiques de CAF associées à différents profils d’infiltration lymphocytaire, afin d’identifier des gènes clés de fibroblastes régulant la migration des lymphocytes dans les tumeurs. Pour tester le rôle de ces molécules candidates, nous avons récemment développé un système de culture 3D de sphéroïdes contenant CAFs, cellules tumorales, et lymphocytes T anti-tumoraux, dans lequel les CAFs sont rendus déficients pour chaque gène candidat en utilisant la méthode CRISPR-Cas9.

La manipulation des cellules stromales associées aux tumeurs est une voie prometteuse pour développer de nouvelles thérapies contre le cancer. Le but ultime est de développer de nouvelles stratégies pour cibler spécifiquement le compartiment stromal dans les lésions tumorales et améliorer les réponses cliniques aux thérapies conventionnelles.

Nos travaux antérieurs incluent:

  1. Le développement d’une technique de tranches de tissu frais permettant le suivi de la migration de lymphocytes T dans les tumeurs humaines. Dans ce système de coupes de tissus frais, des lymphocytes T isolés de la tumeur sont déposés sur le tissue tumoral et leur motilité est visualisée en temps réel à l’aide d’un microscope à champ large, confocal ou deux photons. Développée dans le laboratoire d’Alain Trautmann et Emmanuel Donnadieu (Institut Cochin, Paris), cette technique a permis la première étude de migration cellulaire dans des tissus humains vivants (Salmon et al, Journal of Visualized Experiments 2011. PMID: 21775968).
  1. La découverte du rôle clé de la matrice extracellulaire dans la régulation de la migration lymphocytaire T dans les tumeurs de poumon. Nous nous intéressons particulièrement à la migration des cellules immunitaires et à son contrôle strict par l’environnement tissulaire. Nos travaux ont mis en lumière des éléments moléculaires contrôlant la distribution et migration des lymphocytes T dans les tumeurs pulmonaires humaines et ont mis en évidence le rôle des fibres de la matrice extracellulaire – via leur densité et leur orientation – dans l’exclusion des lymphocytes T hors de la masse tumorale (Salmon et al, Journal of Clinical Investigation 2012. PMID: 22293174).
  1. L’identification d’acteurs cellulaires myéloïdes clés contribuant à l’immunité anti-tumorale. Ce travail, réalisé dans le laboratoire de Miriam Merad à Mount Sinai, New York, a analysé les différentes populations cellulaires myéloïdes infiltrant les tumeurs de mélanome, ainsi que leur contribution à la progression tumorale et réponse à l’immunothérapie. Nous avons identifié la propriété unique des cellules dendritiques (DC) CD103+ à transporter l’antigène tumoral intact au ganglion et le présenter aux lymphocytes T CD8+. Notre étude montre que le faible nombre et faible niveau d’activation des DC CD103+ dans la tumeur restreint la capacité des anticorps anti-PD-L1 à induire une immunité anti-tumorale efficace. L’expansion et activation in situ de ces DCs augmente la réponse tumorale à l’inhibition de PD-L1 (Salmon et al, Immunity 2016. PMID: 27096321). Nous avons également étudié les mécanismes par lesquels les cellules de Langerhans modulent la réponse tumorale à la radiothérapie (Price et al, Nature Immunology 2015. PMID: 26343536)

Publications clés

Année de publication : 2017

Brandon Hogstad, Marie-Luise Berres, Rikhia Chakraborty, Jun Tang, Camille Bigenwald, Madhavika Serasinghe, Karen Phaik Har Lim, Howard Lin, Tsz-Kwong Man, Romain Remark, Samantha Baxter, Veronika Kana, Stefan Jordan, Zoi Karoulia, Wing-Hong Kwan, Marylene Leboeuf, Elisa Brandt, Helene Salmon, Kenneth McClain, Poulikos Poulikakos, Jerry Chipuk, Willem J M Mulder, Carl E Allen, Miriam Merad (2017 Dec 22)

RAF/MEK/extracellular signal-related kinase pathway suppresses dendritic cell migration and traps dendritic cells in Langerhans cell histiocytosis lesions.

The Journal of experimental medicine : 319-336 : DOI : 10.1084/jem.20161881

Année de publication : 2016

Hélène Salmon, Juliana Idoyaga, Adeeb Rahman, Marylène Leboeuf, Romain Remark, Stefan Jordan, Maria Casanova-Acebes, Makhzuna Khudoynazarova, Judith Agudo, Navpreet Tung, Svetoslav Chakarov, Christina Rivera, Brandon Hogstad, Marcus Bosenberg, Daigo Hashimoto, Sacha Gnjatic, Nina Bhardwaj, Anna Karolina Palucka, Brian D Brown, Joshua Brody, Florent Ginhoux, Miriam Merad (2016 Apr 21)

Expansion and Activation of CD103(+) Dendritic Cell Progenitors at the Tumor Site Enhances Tumor Responses to Therapeutic PD-L1 and BRAF Inhibition.

Immunity : 924-38 : DOI : 10.1016/j.immuni.2016.03.012

Année de publication : 2015

Jeremy G Price, Juliana Idoyaga, Hélène Salmon, Brandon Hogstad, Carolina L Bigarella, Saghi Ghaffari, Marylene Leboeuf, Miriam Merad (2015 Sep 8)

CDKN1A regulates Langerhans cell survival and promotes Treg cell generation upon exposure to ionizing irradiation.

Nature immunology : 1060-8 : DOI : 10.1038/ni.3270
Miriam Merad, Hélène Salmon (2015 Jul 17)

Cancer: A dendritic-cell brake on antitumour immunity.

Nature : 294-5 : DOI : 10.1038/523294a

Année de publication : 2013

Judith Agudo, Albert Ruzo, Navpreet Tung, Hélène Salmon, Marylène Leboeuf, Daigo Hashimoto, Christian Becker, Lee-Ann Garrett-Sinha, Alessia Baccarini, Miriam Merad, Brian D Brown (2013 Nov 26)

The miR-126-VEGFR2 axis controls the innate response to pathogen-associated nucleic acids.

Nature immunology : 54-62 : DOI : 10.1038/ni.2767
Elisa Peranzoni, Ana Rivas-Caicedo, Houcine Bougherara, Hélène Salmon, Emmanuel Donnadieu (2013 May 8)

Positive and negative influence of the matrix architecture on antitumor immune surveillance.

Cellular and molecular life sciences : CMLS : 4431-48 : DOI : 10.1007/s00018-013-1339-8
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