Équipe d’immunothérapie translationnelle

Eliane Piaggio

Eliane Piaggio Chef d'équipe Tél :

L’immunothérapie du cancer est décrite comme la « révolution scientifique 2013« , induisant un changement de paradigme dans la prise en charge des patients, d’un traitement ciblant la tumeur à un traitement ciblant le système immunitaire.

Le blocage des checkpoints immunitaires par des anticorps anti CTLA-4, anti-PD1 et anti-PD-L1, a donné des résultats cliniques impressionnants avec des profils de toxicité gérables. Les inhibiteurs de checkpoints ont tout d’abord montré leur efficacité sur les mélanomes métastatiques, les carcinomes rénaux, et les cancers du poumon, où ils ont obtenu les premières autorisations de mise sur le marché. Le nombre de types de cancers répondant à ces thérapies n’a pas cessé d’augmenter depuis (cancers du sein, de l’ovaire, ORL et pédiatriques).

Par ailleurs, les chercheurs et les médecins explorent les nombreuses pistes pour mieux comprendre les mécanismes de résistances à ces nouvelles thérapies et pour les optimiser en fonction des profils génétiques, immunologiques et tumoraux des différents patients.

Nos principaux axes de recherche

a. Etudes du mode d’action des immunothérapies basées sur l’analyse des ganglions lymphatiques drainant la tumeur (LNs)

Nos recherches portent sur une comparaison détaillée du profil immunitaire des ganglions lymphatiques (Lymph Nodes ou LNs) envahis par les tumeurs vs non envahis. Notre objectif est d’identifier les mécanismes immuno-modulateurs associés à la présence de cellules tumorales envahissant les LNs et de découvrir des biomarqueurs qui pourraient guider la conception d’immunothérapies adaptées à chaque patient.

Techniques pratiquées : analyse phénotypique et fonctionnelle de la tumeur, des fibroblastes, des cellules dendritiques, des cellules NK, des lymphocytes B et T par cytométrie de flux, ELISPOT, LUMINEX ou RNAseq.

Nous avons établi des collaborations nationales et internationales avec des groupes d’experts de chaque sous population étudiée. Nous avons créé une collection de ganglions lymphatiques qui peuvent être utilisés à des fins de recherche.

Un accent particulier a été mis sur une étude de néo-épitopes tumoraux identifiés par comparaison du transcriptome tumoral et de l’exome de patients atteints de neuroblastome et de cancers du sein. Une prédiction des neo-épitopes tumoraux mutés pouvant être présentés à la surface des molécules d’histocompatibilité de classe I et II (MHC-I et MHC-II) sera réalisée à l’aide d’algorithmes disponibles dans le domaine public. La synthèse des peptides correspondant nous permettra de rechercher dans le sang, l’infiltrat tumoral ou les ganglions drainant la tumeur des patients, la présence de lymphocytes T CD8+ ou CD4+ spécifiques de ces neo- épitopes tumoraux. L’existence de ce type de lymphocytes spécifiques des tumeurs et l’évaluation de leur niveau d’activation nous permettront d’envisager l’utilisation de vaccins personnalisés contre le cancer.

Piaggio/Loirat

b. Conception d’immunothérapie à base de complexes IL-2/anticorps anti-IL-2 : de la recherche fondamentale à la clinique.

 La FDA (Food and Drug Administration) a déjà approuvé l’utilisation de l’IL-2 à forte dose comme thérapie pour le traitement du mélanome métastatique et du carcinome rénal.

Cependant, l’administration d’IL-2 à forte dose est très toxique et présente une faible efficacité anti-tumorale. Dans ce projet, nous voudrions tester des complexes IL-2/ anticorps anti-IL-2 pour cibler les cellules CD8 et les cellules NK en monothérapie ou en association avec d’autres immunothérapies dans différents modèles de tumeurs murines en vue de les développer ensuite en clinique.

c. Optimisation de modèles de souris présentant des tumeurs pour tester l’efficacité de nouvelles immunothérapies.

Afin d’améliorer notre compréhension des mécanismes d’action des anti-checkpoint et de construire des modèles murins qui puissent prédirent la réponse clinique, nous développons des modèles murins humanisés. Ces modèles de souris immuno-déficientes sont reconstitués avec des cellules immunitaires humaines et peuvent être transplantées avec des tumeurs issues de patients appelées xénogreffes.

Ce projet est une collaboration avec le laboratoire d’investigation préclinique de l’Institut Curie (LIP). L’objectif final est d’améliorer l’index thérapeutique des immunothérapies et de définir de façon rationnelle les combinaisons de drogues les plus actives à base d’anticorps anti-checkpoints immunitaires et de molécules propriétaires développées par les chercheurs de notre unité ou nos collaborateurs.

Nous évaluons aussi dans ces modèles humanisés le rôle du microbiote sur la réponse aux traitements à base d’anticorps anti-checkpoints.

Piaggio/Loirat 2

Publications clés

Année de publication : 2015

Louis Pérol, Eliane Piaggio (2015 Nov 5)

New Molecular and Cellular Mechanisms of Tolerance: Tolerogenic Actions of IL-2.

Methods in molecular biology (Clifton, N.J.) : 11-28 : DOI : 10.1007/978-1-4939-3139-2_2
Andrea Valle, Giulia Barbagiovanni, Tatiana Jofra, Angela Stabilini, Louis Perol, Audrey Baeyens, Santosh Anand, Nicolas Cagnard, Nicola Gagliani, Eliane Piaggio, Manuela Battaglia (2015 Feb 2)

Heterogeneous CD3 expression levels in differing T cell subsets correlate with the in vivo anti-CD3-mediated T cell modulation.

Journal of immunology (Baltimore, Md. : 1950) : 2117-27 : DOI : 10.4049/jimmunol.1401551

Année de publication : 2014

Louis Pérol, Gaëlle H Martin, Sébastien Maury, José L Cohen, Eliane Piaggio (2014 Sep 17)

Potential limitations of IL-2 administration for the treatment of experimental acute graft-versus-host disease.

Immunology letters : 173-84 : DOI : 10.1016/j.imlet.2014.10.027

Année de publication : 2013

Audrey Baeyens, Louis Pérol, Gwladys Fourcade, Nicolas Cagnard, Wassila Carpentier, Janine Woytschak, Onur Boyman, Agnès Hartemann, Eliane Piaggio (2013 May 13)

Limitations of IL-2 and rapamycin in immunotherapy of type 1 diabetes.

Diabetes : 3120-31 : DOI : 10.2337/db13-0214
Jérémie David Goldstein, Louis Pérol, Bruno Zaragoza, Audrey Baeyens, Gilles Marodon, Eliane Piaggio (1970 Jan 1)

Role of cytokines in thymus- versus peripherally derived-regulatory T cell differentiation and function.

Frontiers in immunology : 155 : DOI : 10.3389/fimmu.2013.00155
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