Dynamique spatio-temporelle des cellules du système immunitaire

Ana-Maria Lennon-Duménil

Ana-Maria Lennon-Duménil Chef d'équipe, DR2 INSERM Tél :

Nous travaillons à l’interface de la biologie cellulaire, immunologie et la biophysique. Nous visons à déchiffrer les mécanismes cellulaires biologiques fondamentaux qui contrôlent la régulation spatio-temporelle de présentation de l’antigène.

Dans ce contexte, nous développons deux axes principaux de recherche : 

  1. la coordination entre la migration cellulaire et la présentation des antigènes dans les cellules dendritiques
  2. le rôle de la polarité cellulaire dans la formation des synapses immunes et présentation des antigènes dans les lymphocytes B. Nos objectifs ultimes sont d’élucider les mécanismes cellulaires essentiels à la capture et présentation des antigènes à l’échelle du tissu et de comprendre comment ils contrôlent les réponses immunitaires in vivo.

La coordination entre la migration cellulaire et la présentation dans les cellules dendritiques
Nous avons constaté que la locomotion des cellules dendritiques et la présentation des antigènes impliquent des molécules régulatrices communes. Cela a conduit à la description du premier mécanisme de biologie cellulaire qui permet la coordination entre la migration cellulaire et la fonction cellulaire. Cette découverte inattendue a ouvert une nouvelle ligne de recherche dans notre laboratoire dont le principal objectif est de décrypter les mécanismes moléculaires et les principes physiques qui régissent la migration des cellules dendritiques et de comprendre comment ils sont liés à leur fonction de sentinelles immunitaires. Nous avons montré le rôle central du moteur moléculaire d‘association à l’actine, myosine II, dans la coordination de la migration des cellules dendritiques et la capture des antigènes par macropinocytose. Ce grâce à son intéraction avec la protéine Ii, chaîne invariante du MHC de classe II, la myosine II impose sur les cellules dendritiques immatures un mode de migration intermittent qui favorise l’échantillonnage de leur environnement. Nous montrons en outre le rôle clé du canal calcique,  IP3 récepteur 1, dans la régulation de l’activité myosine II et sa localisation dynamique dans les cellules dendritiques. Nous combinons actuellement des outils de micro-fabrication et l’imagerie quantitative afin de comprendre comment la myosine II et les différents régulateurs du cytosquelette d’actine contrôlent la migration des cellules dendritiques et la capture/présentation des antigènes dans les tissus tels que la peau et l’intestin grâce à l’utilisation de modèles murins. Nous étudions aussi comment les signaux extracellulaires biochimiques et physiques de ces tissus régulent les mécanismes moléculaires responsables de la coordination entre la migration des cellules dendritiques et de la fonction. Identifier les mécanismes qui contrôlent la migration des cellules dendritiques permettra d’utiliser ces cellules en tant que vaccins dans l’immunothérapie du cancer.

Figure 1: Une cellule dendritique fixe lors de la migration dans un micro-canal et colorées pour l'actine (bleu), la myosine II (vert) et CD74 (rouge). Macropinosomes (vésicules géantes utilisées pour l'absorption des antigènes) sont mises en évidence dans le rectangle à l'avant de la cellule ..
Figure 1: Une cellule dendritique fixée lors de la migration dans un micro-canal et colorée pour l’actine (bleu), la myosine II (vert) et CD74 (rouge). Les macropinosomes (vésicules géantes utilisées pour la capture des antigènes) sont mises en évidence dans le rectangle à l’avant de la cellule.

Le rôle de la polarité cellulaire dans la formation des synapses immunitaire et la présentation de l’antigène dans les lymphocytes B
Nous avons mis en évidence les événements de trafic membranaire et des mécanismes moléculaires associés impliqués dans l’extraction et le traitement antigène à la synapse immunologique formée par les lymphocytes B interagissant avec des antigènes immobilisés. Nous avons constaté que les lysosomes contenant les molécules présentatrices du MHC de classe II sont recrutés à la synapse où ils sont sécrétés, ce qui permet l’acidification de la synapse et la libération extracellulaire des hydrolases qui favorisent l’extraction de l’antigène immobilisé. Le recrutement des lysosomes et leur sécrétion polarisée dépend de la petite GTPase CDC42 qui contrôle le positionnement du centre organisateur de microtubules (MTOC). La régulation de la polarité des lymphocytes B émerge donc comme un mécanisme central permettant le couplage de l’extraction des antigènes à leur apprêtement et présentation aux lymphocytes T. Soulignons que cette  étape est centrale à la production d’anticorps de haute-affinité par les lymphocytes B.

En outre, nous avons identifié la sous-unité Par3 du complexe de polarité ancestrale comme essentielle à la polarisation lysosome. Par3 est recruté à la synapse immunologique des lymphocytes B, où il interagit avec le moteur moléculaire de liaison aux microtubules, la Dyneine. Ceci permet de transport centripète de micro-agrégats de BCR (B Cell Receptor) pour la signalisation. Nous utilisons actuellement une approche multidisciplinaire qui combine protéomique, les tests à base de siRNA et l’imagerie en temps réel pour identifier les mécanismes moléculaires impliqués dans la polarisation du MTOC des cellules B. Une attention particulière est accordée aux protéines qui régulent l’interface entre l’actine et microtubules -y compris moteurs moléculaires- et le trafic membranaire. Cette approche nous a récemment permis de mettre en évidence l’importance de la nucléation d’actine au MTOC dans son attachement au noyau et polarisation à la synapse immunologique. Par ailleurs, nous étudions la façon dont les signaux extracellulaires locaux régulent les réponses B in vivo. Les molécules identifiées pourraient représenter des cibles intéressantes pour moduler les réponses des cellules B dans des contextes pathologiques.

Publications clés

Année de publication : 2019

Anita Kumari, Judith Pineau, Pablo J Sáez, Mathieu Maurin, Danielle Lankar, Mabel San Roman, Katharina Hennig, Vanessa F Boura, Raphael Voituriez, Mikael C I Karlsson, Martial Balland, Ana-Maria Lennon Dumenil, Paolo Pierobon (2019 Jun 30)

Actomyosin-driven force patterning controls endocytosis at the immune synapse.

Nature communications : 2870 : DOI : 10.1038/s41467-019-10751-7

Année de publication : 2018

Obino D, Fetler L, Soza A, Malbec O, Saez JJ, Labarca M, Oyanadel C, Del Valle Batalla F, Goles N, Chikina A, Lankar D, Segovia-Miranda F, Garcia C, Léger T, Gonzalez A, Espéli M, Lennon-Duménil AM, Yuseff MI. (2018 Dec 11)

Galectin-8 Favors the Presentation of Surface-Tethered Antigens by Stabilizing the B Cell Immune Synapse.

Cell reports : 25(11) : 3110-3122 : DOI : 10.1016/j.celrep.2018.11.052
Weimershaus M1, Mauvais FX1, Saveanu L1, Adiko C1, Babdor J1, Abramova A1, Montealegre S1, Lawand M1, Evnouchidou I1, Huber KJ1, Chadt A2, Zwick M3, Vargas P4, Dussiot M5, Lennon-Dumenil AM4, Brocker T3, Al-Hasani H2, van Endert P6. (2018 Sep 25)

Innate Immune Signals Induce Anterograde Endosome Transport Promoting MHC Class I Cross-Presentation.

Cell reports : 24(13) : 3568-3581 : DOI : 10.1016/j.celrep.2018.08.041

Année de publication : 2017

Sáez PJ1,2, Vargas P2,3, Shoji KF4, Harcha PA4,5, Lennon-Duménil AM6, Sáez JC1,5. (2017 Nov 21)

ATP promotes the fast migration of dendritic cells through the activity of pannexin 1 channels and P2X7 receptors.

Science signaling : 10(506) : DOI : 10.1126/scisignal.aah7107
Maschalidi S, Nunes-Hasler P, Nascimento CR, Sallent I, Lannoy V, Garfa-Traore M, Cagnard N, Sepulveda FE, Vargas P, Lennon-Duménil AM, van Endert P, Capiod T, Demaurex N, Darrasse-Jèze G, Manoury B. (2017 Nov 21)

UNC93B1 interacts with the calcium sensor STIM1 for efficient antigen cross-presentation in dendritic cells.

Nature communications : 8(1) : 1640 : DOI : 10.1038/s41467-017-01601-5.
Bretou M1, Sáez PJ2,3,4, Sanséau D2, Maurin M2, Lankar D2, Chabaud M2, Spampanato C5, Malbec O2, Barbier L3,4,6, Muallem S7, Maiuri P3,4,8,9, Ballabio A5,10,11, Helft J2, Piel M3,4, Vargas P1,3,4, Lennon-Duménil AM1. (2017 Oct 27)

Lysosome signaling controls the migration of dendritic cells.

Science signaling : 2(16) : DOI : 10.1126/sciimmunol.aak9573
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