Génomique et biologie des cancers du sein héréditaires

Marc-Henri Stern

Marc-Henri Stern Chef d'équipe Tél :

Les défauts de réparation de l’ADN jouent clairement un rôle majeur dans l’oncogenèse, comme le montre la prédisposition marquée au cancer des patients ayant une pathologie héréditaire touchant ce processus. Notre but est de mieux comprendre les relations entre ces défauts de réparation des cassures double-brin de l’ADN et la survenue de certains cancers. La leucémie prolymphocytaire T a été le premier exemple abordé par notre équipe, et nous avons montré sa constante association avec l’inactivation du gène ATM. Les prédispositions aux cancers du sein sont également remarquables, car liées à l’inactivation mono-allélique de plusieurs gènes clé de la réparation de l’ADN : BRCA1 et BRCA2, mais également ATM, CHEK2, PTEN, TP53 et les gènes mutés dans l’anémie de Fanconi. Nous cherchons les altérations génomiques des cancers du sein héréditaires qui leur seraient spécifiques, afin de mieux comprendre les mécanismes de transformation tumorale, de mieux en faire le diagnostic, et d’identifier de nouvelles altérations deréparation l’ADN dans les cancers.

 

– Défauts de réparation de l’ADN dans les cancers du sein héréditaires

BRCA1 et BRCA2 sont actuellement les seuls gènes criblés à la recherche d’une mutation dans un contexte familial de cancers du sein et de l’ovaire. Cependant, l’histoire familiale, qui reste le meilleur élément d’orientation diagnostique,  est souvent absente chez les patientes mutées pour  BRCA1/2, soulignant la nécessité d’autres marqueurs diagnostiques.

Nous analysons par des approches globales (génomique, transcriptomique et épigénétique) une grande série de tumeurs survenues dans un contexte familiale afin d’abord d’identifier une signature tumorale qui orienterait vers le défaut génétique en cause – potentiellement utilisable en pratique diagnostique -; ensuite de comprendre les mécanismes spécifiques de la transformation tumorale. Cette analyse a porté sur des gènes d’intérêt comme TP53, le statut de certains chromosomes notamment le chromosome X, ou des analyses globales du génome avec une approche bioinformatique innovante (Fig. 1).

Environ 80% des cancers du sein familiaux ne sont pas liés à une mutation  BRCA1 ou BRCA2.  Le ou les gènes en cause, (collectivement appelés BRCAXs) restent inconnus. Nous cherchons à les identifier par le séquençage de l’ensemble du génome en utilisant les nouvelles techniques de séquençage, dans des cas familiaux particulièrement informatifs (grandes familles bien caractérisées, avec nombreux prélèvements accessibles).

Figure 1 : Méthodologie GAP pour l’analyse des profils génomiques complexes des tumeurs BRCA1

 

– Caractérisation de maladies atypiques de la réparation de l’ADN

En étroite collaboration avec le laboratoire hospitalier de Génétique de l’Institut Curie, notre équipe participe au diagnostic des patients adressés pour une suspicion de maladie de réparation de l’ADN. Nous cherchons à améliorer le diagnostic et la compréhension des anomalies génétiques responsables de ces cas atypiques, et donc à identifier de nouvelles formes de prédisposition aux cancers. Par exemple, nous avons pu montrer que de nouvelles mutations du gène NBN pouvaient ne se traduire cliniquement que par une hypo-fertilité, malgré l’importance de  leur radiosensibilité (Fig. 2).

 

Figure 2: De nouvelles mutations du gène NBN dans une pathologie humaine atypique

Publications clés

Année de publication : 2014

D Bellanger, V Jacquemin, M Chopin, G Pierron, O A Bernard, J Ghysdael, M-H Stern (2014 Feb 1)

Recurrent JAK1 and JAK3 somatic mutations in T-cell prolymphocytic leukemia.

Leukemia : 417-9 : DOI : 10.1038/leu.2013.271
D Gentien, O Kosmider, F Nguyen-Khac, B Albaud, A Rapinat, A G Dumont, F Damm, T Popova, R Marais, M Fontenay, S Roman-Roman, O A Bernard, M-H Stern (2014 Jan 17)

A common alternative splicing signature is associated with SF3B1 mutations in malignancies from different cell lineages.

Leukemia : 1355-7 : DOI : 10.1038/leu.2014.28

Année de publication : 2013

Simon J Furney, Malin Pedersen, David Gentien, Amaury G Dumont, Audrey Rapinat, Laurence Desjardins, Samra Turajlic, Sophie Piperno-Neumann, Pierre de la Grange, Sergio Roman-Roman, Marc-Henri Stern, Richard Marais (2013 Jul 16)

SF3B1 mutations are associated with alternative splicing in uveal melanoma.

Cancer discovery : 1122-9 : DOI : 10.1158/2159-8290.CD-13-0330

Année de publication : 2012

Tatiana Popova, Lucie Hebert, Virginie Jacquemin, Sophie Gad, Virginie Caux-Moncoutier, Catherine Dubois-d'Enghien, Bénédicte Richaudeau, Xavier Renaudin, Jason Sellers, André Nicolas, Xavier Sastre-Garau, Laurence Desjardins, Gabor Gyapay, Virginie Raynal, Olga M Sinilnikova, Nadine Andrieu, Elodie Manié, Antoine de Pauw, Paul Gesta, Valérie Bonadona, Christine M Maugard, Clotilde Penet, Marie-Françoise Avril, Emmanuel Barillot, Odile Cabaret, Olivier Delattre, Stéphane Richard, Olivier Caron, Meriem Benfodda, Hui-Han Hu, Nadem Soufir, Brigitte Bressac-de Paillerets, Dominique Stoppa-Lyonnet, Marc-Henri Stern (2012 Dec 27)

Germline BAP1 mutations predispose to renal cell carcinomas.

American journal of human genetics : 974-80 : DOI : 10.1016/j.ajhg.2013.04.012
Tatiana Popova, Elodie Manié, Guillaume Rieunier, Virginie Caux-Moncoutier, Carole Tirapo, Thierry Dubois, Olivier Delattre, Brigitte Sigal-Zafrani, Marc Bollet, Michel Longy, Claude Houdayer, Xavier Sastre-Garau, Anne Vincent-Salomon, Dominique Stoppa-Lyonnet, Marc-Henri Stern (2012 Aug 29)

Ploidy and large-scale genomic instability consistently identify basal-like breast carcinomas with BRCA1/2 inactivation.

Cancer research : 5454-62 : DOI : 10.1158/0008-5472.CAN-12-1470
Jordan Madic, Sophie Piperno-Neumann, Vincent Servois, Aurore Rampanou, Maud Milder, Bénédicte Trouiller, David Gentien, Stéphanie Saada, Franck Assayag, Aurélie Thuleau, Fariba Nemati, Didier Decaudin, François-Clément Bidard, Laurence Desjardins, Pascale Mariani, Olivier Lantz, Marc-Henri Stern (2012 May 29)

Pyrophosphorolysis-activated polymerization detects circulating tumor DNA in metastatic uveal melanoma.

Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research : 3934-41 : DOI : 10.1158/1078-0432.CCR-12-0309
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