Stress et cancer

Fatima Mechta-Grigoriou

Fatima Mechta-Grigoriou Stress et cancer Tél :

Résultats majeurs des dernières années :

La plupart des cellules tumorales présentent une production anormalement accrue d’espèces réactives de l’oxygène (ROS). Les études de notre laboratoire « Stress et Cancer » ont pour but de mieux comprendre les causes et les conséquences physiologiques et pathologiques d’un stress oxydant chronique sur le vieillissement et le développement tumoral.

1- Stress oxydant chronique, croissance tumorale et propagation métastatique:

Dans le passé, nous avons mis en évidence qu’un stress oxydant chronique accélère le vieillissement en modulant la signalisation dépendante de l’Insuline et en établissant, pour la première fois, le lien entre 2 théories du vieillissement, la théorie oxydative et la théorie insulino-dépendante du vieillissement (Laurent, Cell Metabolism, 2008).

Par ailleurs, le cancer étant l’une des pathologies les plus fréquentes du vieillissement, nous nous sommes intéressés à l’impact d’un stress oxydant persistant sur le développement tumoral. Nous avons établi qu’un stress oxydant chronique stimule la croissance tumorale et la dissémination métastatique en modifiant en profondeur le micro-environnement tumoral, dont les vaisseaux sanguins et les fibroblastes. L’étude de cohortes de patientes atteintes de cancers du sein (Collaboration Dr A. Vincent-Salomon, Chef du service de Pathologie, institut Curie) a montré la relevance particulière de ces observations dans les cancers du sein invasifs de sous-type HER2. Nous avons démontré que cet effet est dépendant des facteurs pro-angiogenique HIF (Hypoxia Inducible Factor) et pro-inflammatoire CXCL12. En effet, un stress oxydant chronique stabilise la protéine HIF en conditions normoxiques, générant une angiogenese tumorale accrue, un stroma inflammatoire et une réaction desmoplastique importante, caractéristiques des cancers du sein invasifs de sous-type HER2 (Gerald, Cell, 2004; Toullec, EMBO Mol. Med., 2010; Dahirel, Cell cycle, 2013 ; Costa, Sem. Cancer Biol., 2014).

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2- Stress oxydant chronique et réponse à la chimiothérapie:

En parallèle de nos travaux sur la croissance tumorale et la propagation métastatique, nous nous sommes intéressés à la réponse des patients à la chimiothérapie, en particulier aux agents de type Taxanes et cis-platine, générateurs de ROS et de dommages à l’ADN. Ces cures de traitements chimiotherapeutiques sont à la base des thérapies conventionnelles administrées aux patientes atteintes de cancers du sein triple-négatives et de carcinomes ovariens séreux de haut-grade, regroupant les formes les plus agressives de ces deux types de cancers. De façon intéressante, si un stress oxydant chronique stimule la tumorigenèse, nous avons mis en évidence qu’il favorise aussi la réponse à la chimiothérapie.

Un stress chronique, lié à l’expression différentiel d’une famille de micro-RNA (miR-200), module l’expression d’une protéine kinase (p38) et l’activité d’un facteur de transcription (NRF2), régulateurs clefs de la réponse anti-oxydante. Une étude combinée des données de transcriptomes et de miRNAome nous ont ainsi permis d’établir l’impact positif d’un stress oxydant dans la réponse à la chimiothérapie des patientes atteintes d’adénocarcinomes ovariens séreux de haut grade – HGSOC (collaboration Drs P. Cottu, oncologue et X. Sastre-Garau, pathologiste) (Mateescu, Nature Medicine, 2011; Batista, Int. J. Biochem & Cell Biol., 2013).

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Compte tenu du rôle majeur de la famille des miR-200 dans la réponse au stress oxydant et la tumorigenèse ovarienne, nous nous sommes intéressés aux mécanismes de régulation de ces miRNA. Nous avons découvert que la régulation transcriptionnelle des miR-200c/141 est une régulation clef pour la synthèse de ces miRNA. De façon intéressante, la transcription des miR-200c/141 est intimement liée à celle d’un gène situé en amont, PTPN6, dans toutes les conditions testées (dont stress oxydant aigu et adénocarcinomes ovariens). En effet, le niveau de transcrits primaires de ces 2 unités génétiques indépendantes (PTPN6 et miR-200c/141) est strictement corrélé. La co-transcription des ARNs primaires pri-PTPN6 et pri-miR-141/200c résulte de 2 mécanismes complémentaires : (1) le bypass du signal usuel de polyadénylation  du gène PTPN6 ; (2) une boucle intergénique d’ADN génomique entre les promoteurs du gène PTPN6 et de l’unité codant pour les  miR-200c/141 (Batista, Nature Communications, 2016).

 

3- Inhiber l’autophagie afin d’améliorer l’efficacité de la chimiothérapie (Adryamicin / Cyclophosphamide) dans les cancers du sein Triple-Négatif

Dans les cancers du sein (collaboration Dr A. Vincent-Salomon), nous avons démontré que l’autophagie, processus clef de la réponse cellulaire anti-stress, est un facteur essentiel de la chimiorésistance des cancers du sein triple-négatifs (TN). Ainsi, il est bien connu que 50% des patientes TN présentent une récidive rapide, liée à une résistance intrinsèque à la chimiothérapie. Nous avons démontré que cette résistance chez ces patientes est associée à une activité autophagique accrue. Inhiber l’autophagie chez ces patientes, en combinaison avec les traitements conventionnels Adryamycin / cyclophosphamide, présente donc un intérêt thérapeutique certain (Lefort, Autophagy, 2014).

 4- MAP3K8 / COT est un nouveau marqueur prédictif de l’efficacité potentielle des anti-MEK dans les cancers ovariens de haut grade.

Les cancers de l’ovaire de haut-grade sont des cancers à détection tardive et au pronostic sombre. De nouvelles stratégies thérapeutiques sont donc intéressantes. Or, un sous-groupe de patientes se caractérise par l’accumulation d’une protéine MAP3K8 / COT qui active constitutivement la voie MEK/ERK (sans mutation des oncogènes RAS/RAF, observés majoritairement dans les cancers ovariens de bas grade). MAP3K8 et l’activation en aval de MEK contrôlent la prolifération et la migration cellulaires en régulant des acteurs clefs de la transition G1/S et la dynamique d’adhésion. Par ailleurs, MAP3K8 présente une valeur prédictive intéressante de l’efficacité des inhibiteurs de MEK et soulignent l’intérêt potentiel de ces anti-MEK dans les cancers ovariens de haut-grade, alors qu’ils sont pour l’instant testés dans les cancers ovariens de bas-grade muté pour les oncogènes RAS/RAF. En conclusion, nos données identifient un sous-groupe de patientes atteintes de cancers de l’ovaire de haut-grade qui accumule la protéine MAP3K8 et pour lesquelles il pourraient y avoir un avantage thérapeutique à être traitées avec des inhibiteurs de la voie MEK (Gruosso, Nature Communications., 2015; Brevet : EP14306434, 2015).

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Publications clés

Année de publication : 2016

Tina Gruosso, Virginie Mieulet, Melissa Cardon, Brigitte Bourachot, Yann Kieffer, Flavien Devun, Thierry Dubois, Marie Dutreix, Anne Vincent-Salomon, Kyle Malcolm Miller, Fatima Mechta-Grigoriou (2016 Mar 24)

Chronic oxidative stress promotes H2AX protein degradation and enhances chemosensitivity in breast cancer patients.

EMBO molecular medicine : 527-49 : DOI : 10.15252/emmm.201505891
Luciana Batista, Brigitte Bourachot, Bogdan Mateescu, Fabien Reyal, Fatima Mechta-Grigoriou (2016 Jan 5)

Regulation of miR-200c/141 expression by intergenic DNA-looping and transcriptional read-through.

Nature communications : 8959 : DOI : 10.1038/ncomms9959

Année de publication : 2015

Tina Gruosso, Camille Garnier, Sophie Abelanet, Yann Kieffer, Vincent Lemesre, Dorine Bellanger, Ivan Bieche, Elisabetta Marangoni, Xavier Sastre-Garau, Virginie Mieulet, Fatima Mechta-Grigoriou (2015 Oct 13)

MAP3K8/TPL-2/COT is a potential predictive marker for MEK inhibitor treatment in high-grade serous ovarian carcinomas.

Nature communications : 8583 : DOI : 10.1038/ncomms9583

Année de publication : 2013

Ana Costa, Alix Scholer-Dahirel, Fatima Mechta-Grigoriou (2013 Jul 30)

The role of reactive oxygen species and metabolism on cancer cells and their microenvironment.

Seminars in cancer biology : 23-32 : DOI : 10.1016/j.semcancer.2013.12.007
Francesco Paneni, Elena Osto, Sarah Costantino, Bogdan Mateescu, Sylvie Briand, Giuseppe Coppolino, Enrico Perna, Pavani Mocharla, Alexander Akhmedov, Ruslan Kubant, Lucia Rohrer, Tadeusz Malinski, Giovanni G Camici, Christian M Matter, Fatima Mechta-Grigoriou, Massimo Volpe, Thomas F Lüscher, Francesco Cosentino (2013 Feb 14)

Deletion of the activated protein-1 transcription factor JunD induces oxidative stress and accelerates age-related endothelial dysfunction.

Circulation : 1229-40, e1-21 : DOI : 10.1161/CIRCULATIONAHA.112.000826
L Batista, T Gruosso, F Mechta-Grigoriou (2013 Jan 9)

Ovarian cancer emerging subtypes: role of oxidative stress and fibrosis in tumour development and response to treatment.

The international journal of biochemistry & cell biology : 1092-8 : DOI : 10.1016/j.biocel.2013.03.001
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