Stress et cancer

Fatima Mechta-Grigoriou

Fatima Mechta-Grigoriou Stress et cancer Tél :

Résultats majeurs des dernières années :

La plupart des cellules tumorales présentent une production anormalement accrue d’espèces réactives de l’oxygène (ROS). Les études de notre laboratoire « Stress et Cancer » ont pour but de mieux comprendre les causes et les conséquences physiologiques et pathologiques d’un stress oxydant chronique sur le vieillissement et le développement tumoral.

1- Stress oxydant chronique, croissance tumorale et propagation métastatique:

Dans le passé, nous avons mis en évidence qu’un stress oxydant chronique accélère le vieillissement en modulant la signalisation dépendante de l’Insuline et en établissant, pour la première fois, le lien entre 2 théories du vieillissement, la théorie oxydative et la théorie insulino-dépendante du vieillissement (Laurent, Cell Metabolism, 2008).

Par ailleurs, le cancer étant l’une des pathologies les plus fréquentes du vieillissement, nous nous sommes intéressés à l’impact d’un stress oxydant persistant sur le développement tumoral. Nous avons établi qu’un stress oxydant chronique stimule la croissance tumorale et la dissémination métastatique en modifiant en profondeur le micro-environnement tumoral, dont les vaisseaux sanguins et les fibroblastes. L’étude de cohortes de patientes atteintes de cancers du sein (Collaboration Dr A. Vincent-Salomon, Chef du service de Pathologie, institut Curie) a montré la relevance particulière de ces observations dans les cancers du sein invasifs de sous-type HER2. Nous avons démontré que cet effet est dépendant des facteurs pro-angiogenique HIF (Hypoxia Inducible Factor) et pro-inflammatoire CXCL12. En effet, un stress oxydant chronique stabilise la protéine HIF en conditions normoxiques, générant une angiogenese tumorale accrue, un stroma inflammatoire et une réaction desmoplastique importante, caractéristiques des cancers du sein invasifs de sous-type HER2 (Gerald, Cell, 2004; Toullec, EMBO Mol. Med., 2010; Dahirel, Cell cycle, 2013 ; Costa, Sem. Cancer Biol., 2014).

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2- Stress oxydant chronique et réponse à la chimiothérapie:

En parallèle de nos travaux sur la croissance tumorale et la propagation métastatique, nous nous sommes intéressés à la réponse des patients à la chimiothérapie, en particulier aux agents de type Taxanes et cis-platine, générateurs de ROS et de dommages à l’ADN. Ces cures de traitements chimiotherapeutiques sont à la base des thérapies conventionnelles administrées aux patientes atteintes de cancers du sein triple-négatives et de carcinomes ovariens séreux de haut-grade, regroupant les formes les plus agressives de ces deux types de cancers. De façon intéressante, si un stress oxydant chronique stimule la tumorigenèse, nous avons mis en évidence qu’il favorise aussi la réponse à la chimiothérapie.

Un stress chronique, lié à l’expression différentiel d’une famille de micro-RNA (miR-200), module l’expression d’une protéine kinase (p38) et l’activité d’un facteur de transcription (NRF2), régulateurs clefs de la réponse anti-oxydante. Une étude combinée des données de transcriptomes et de miRNAome nous ont ainsi permis d’établir l’impact positif d’un stress oxydant dans la réponse à la chimiothérapie des patientes atteintes d’adénocarcinomes ovariens séreux de haut grade – HGSOC (collaboration Drs P. Cottu, oncologue et X. Sastre-Garau, pathologiste) (Mateescu, Nature Medicine, 2011; Batista, Int. J. Biochem & Cell Biol., 2013).

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Compte tenu du rôle majeur de la famille des miR-200 dans la réponse au stress oxydant et la tumorigenèse ovarienne, nous nous sommes intéressés aux mécanismes de régulation de ces miRNA. Nous avons découvert que la régulation transcriptionnelle des miR-200c/141 est une régulation clef pour la synthèse de ces miRNA. De façon intéressante, la transcription des miR-200c/141 est intimement liée à celle d’un gène situé en amont, PTPN6, dans toutes les conditions testées (dont stress oxydant aigu et adénocarcinomes ovariens). En effet, le niveau de transcrits primaires de ces 2 unités génétiques indépendantes (PTPN6 et miR-200c/141) est strictement corrélé. La co-transcription des ARNs primaires pri-PTPN6 et pri-miR-141/200c résulte de 2 mécanismes complémentaires : (1) le bypass du signal usuel de polyadénylation  du gène PTPN6 ; (2) une boucle intergénique d’ADN génomique entre les promoteurs du gène PTPN6 et de l’unité codant pour les  miR-200c/141 (Batista, Nature Communications, 2016).

 

3- Inhiber l’autophagie afin d’améliorer l’efficacité de la chimiothérapie (Adryamicin / Cyclophosphamide) dans les cancers du sein Triple-Négatif

Dans les cancers du sein (collaboration Dr A. Vincent-Salomon), nous avons démontré que l’autophagie, processus clef de la réponse cellulaire anti-stress, est un facteur essentiel de la chimiorésistance des cancers du sein triple-négatifs (TN). Ainsi, il est bien connu que 50% des patientes TN présentent une récidive rapide, liée à une résistance intrinsèque à la chimiothérapie. Nous avons démontré que cette résistance chez ces patientes est associée à une activité autophagique accrue. Inhiber l’autophagie chez ces patientes, en combinaison avec les traitements conventionnels Adryamycin / cyclophosphamide, présente donc un intérêt thérapeutique certain (Lefort, Autophagy, 2014).

 4- MAP3K8 / COT est un nouveau marqueur prédictif de l’efficacité potentielle des anti-MEK dans les cancers ovariens de haut grade.

Les cancers de l’ovaire de haut-grade sont des cancers à détection tardive et au pronostic sombre. De nouvelles stratégies thérapeutiques sont donc intéressantes. Or, un sous-groupe de patientes se caractérise par l’accumulation d’une protéine MAP3K8 / COT qui active constitutivement la voie MEK/ERK (sans mutation des oncogènes RAS/RAF, observés majoritairement dans les cancers ovariens de bas grade). MAP3K8 et l’activation en aval de MEK contrôlent la prolifération et la migration cellulaires en régulant des acteurs clefs de la transition G1/S et la dynamique d’adhésion. Par ailleurs, MAP3K8 présente une valeur prédictive intéressante de l’efficacité des inhibiteurs de MEK et soulignent l’intérêt potentiel de ces anti-MEK dans les cancers ovariens de haut-grade, alors qu’ils sont pour l’instant testés dans les cancers ovariens de bas-grade muté pour les oncogènes RAS/RAF. En conclusion, nos données identifient un sous-groupe de patientes atteintes de cancers de l’ovaire de haut-grade qui accumule la protéine MAP3K8 et pour lesquelles il pourraient y avoir un avantage thérapeutique à être traitées avec des inhibiteurs de la voie MEK (Gruosso, Nature Communications., 2015; Brevet : EP14306434, 2015).

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Publications clés

Année de publication : 2020

Claire Bonneau, Antoine Eliès, Yann Kieffer, Brigitte Bourachot, Sylvain Ladoire, Floriane Pelon, Delphine Hequet, Jean-Marc Guinebretière, Christophe Blanchet, Anne Vincent-Salomon, Roman Rouzier, and Fatima Mechta-Grigoriou (2020 Jul 14)

A subset of activated fibroblasts is associated with distant relapse in early luminal breast cancer

Breast Cancer Research : DOI : 10.1186/s13058-020-01311-9
Yann Kieffer, Hocine R. Hocine, Géraldine Gentric, Floriane Pelon, Charles Bernard, Brigitte Bourachot, Sonia Lameiras, Luca Albergante, Claire Bonneau, Alice Guyard, Karin Tarte, Andrei Zinovyev, Sylvain Baulande, Gerard Zalcman, Anne Vincent-Salomon, and Fatima Mechta-Grigoriou (2020 May 20)

Single-Cell Analysis Reveals Fibroblast Clusters Linked to Immunotherapy Resistance in Cancer

Cancer Discovery : DOI : 10.1158/2159-8290.CD-19-1384
Yann Kieffer, Claire Bonneau, Tatiana Popova, Roman Rouzier, Marc-Henri Stern, Fatima Mechta-Grigoriou (2020 Mar 17)

Clinical Interest of Combining Transcriptomic and Genomic Signatures in High-Grade Serous Ovarian Cancer

Frontiers in Genetics : DOI : 10.3389/fgene.2020.00219
Floriane Pelon, Brigitte Bourachot, Yann Kieffer, Ilaria Magagna, Fanny Mermet-Meillon, Ana Costa, Anne-Marie Givel, Youmna Attieh, Jorge Barbazan, Laetitia Fuhrmann, Stéphanie Descroix, Danijela Vignjevic, Pascal Silberzan, Isabelle Bonnet, Claire Bonneau, Maria Carla Parrini, Anne Vincent-Salomon & Fatima Mechta-Grigoriou (2020 Jan 21)

Cancer-associated fibroblast heterogeneity in axillary lymph nodes drives metastases in breast cancer through complementary mechanisms

Nature Communication : 11 : 1-20 : DOI : 10.1038/s41467-019-14134-w

Année de publication : 2019

G Gentric, Y Kieffer, V Mieulet, O Goundiam, C Bonneau, F Nemati, I Hurbain, G Raposo, T Popova, MH Stern, V Lallemand-Breitenbach, S Müller, T Cañeque, R Rodriguez, A Vincent-Salomon, H de Thé, R Rossignol, F Mechta-Grigoriou (2019 Jan 5)

PML-Regulated Mitochondrial Metabolism Enhances Chemosensitivity in Human Ovarian Cancers

Cell Metabolism

Année de publication : 2018

Givel AM, Kieffer Y, Scholer-Dahirel A, Sirven P, Cardon M, Pelon F, Magagna I, Gentric G, Costa A, Bonneau C, Mieulet V, Vincent-Salomon A, Mechta-Grigoriou F (2018 Mar 13)

miR200-regulated CXCL12β promotes fibroblast heterogeneity and immunosuppression in ovarian cancers.

Nature communications : DOI : 10.1038/s41467-018-03348-z.
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