Diversité et plasticité des tumeurs de l’enfant

Olivier Delattre, directeur de l'unité Génétique et biologie des cancers - Institut Curie / Inserm U830.

Olivier Delattre Diversité et plasticité des tumeurs de l'enfant

Les cancers pédiatriques représentent la seconde cause de mortalité des enfants dans les pays développés. La plupart de ces tumeurs se développent à partir des tissus embryonnaires et représentent, à la différence des tumeurs de l’adulte, des accidents du développement de l’organisme et de la mise en place des différents tissus et organes plus que des accidents liés au vieillissement ou au renouvellement tissulaire. De même, l’impact de l’exposition des enfants aux facteurs mutagènes environnementaux est limité et, dans la plupart des cas, le rôle de l’instabilité génétique est probablement lui aussi restreint. Le lien entre oncogenèse et embryogenèse est souligné par la fréquente association de cancers pédiatriques et d’anomalies du développement.

Nous avons pour objectif de définir les altérations moléculaires qui caractérisent les tumeurs pédiatriques.

Elles doivent permettre de mieux comprendre les processus spécifiques qui sont inhérents au développement de tumeurs pédiatriques, et elles apparaissent également nécessaires pour élaborer de nouveaux outils relatifs au diagnostic et au pronostic, et pour développer de nouvelles options thérapeutiques. A cette fin, la construction de modèles biochimiques, cellulaires et animaux représente une étape importante.

Nous travaillons actuellement sur trois types de tumeurs spécifiques : le sarcome d’Ewing, les tumeurs rhabdoïdes malignes et le neuroblastome.

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Au cours des années passées, nous avons pu montrer que le sarcome d’Ewing était caractérisé dans presque tous les cas par une fusion entre le gène EWS, qui code une protéine de liaison à l’ARN de fonction inconnue, et les membres de la famille des facteurs de transcription ETS. Aujourd’hui, nous cherchons principalement à déterminer les voies de signalisation situées en aval de la protéine de fusion EWS-FLI-1, notamment en identifiant les gènes qui sont des cibles directes de EWS-FLI-1 et qui pourraient expliquer les propriétés oncogéniques de cette protéine chimère.

Nous avons également identifié l’inactivation allélique de hSNF5/IN1 comme étant un élément critique du développement des tumeurs rhabdoïdes malignes, l’un des types de cancers pédiatriques les plus agressifs. hSNF5/IN1 code un membre du complexe SWI/SNF impliqué dans le remodelage de la chromatine, et on pense que la perte de fonction de hSNF5/IN1 compromet l’initiation de programmes de différentiation.
Le neuroblastome, quant à lui, est une tumeur dérivée des cellules de la crête neurale qui donnent naissance au système nerveux sympathique. Il peut se développer lorsque les gènes PHOX2B ou ALK sont mutés. Son agressivité peut aller de formes régressant spontanément à des formes extrêmement invasives et résistantes aux traitements, en fonction du type d’altération génétique qui caractérise les cellules tumorales : très faible en cas d’anomalies chromosomiques numériques uniquement, elle est importante lorsque des anomalies chromosomiques structurales sont présentes. Il a récemment été découvert que le gène ALK pouvait être muté à la fois dans des cas sporadiques et familiaux, ouvrant de nouvelles voies dans la compréhension du développement du neuroblastome.

 

En plus de ces trois tumeurs, le groupe est également impliqué dans l’étude génétique du cancer du sein et du médulloblastome, un cancer pédiatrique du système nerveux central.

Nous cherchons notamment à :

  • élucider la nature des cellules progénitrices qui donnent naissance à ces cancers,

  • déterminer les relations qu’il existe entre cellules souches normales et cancéreuses en ce qui concerne les mécanismes d’autorenouvellement et de différenciation.

La récente identification de la cellule souche mésenchymateuse en tant que cellule progénitrice impliquée dans le sarcome d’Ewing devrait maintenant permettre de concevoir de nouveaux modèles cellulaires et animaux nécessaires à une meilleure compréhension des voies oncogéniques.

La fédération Enfance Cancer Santé a soutenu le projet intitulé « Fonction du récepteur ALK muté et hétérogénéité tumorale dans le neuroblastome » en réponse à l’Appel d’Offre numéro 1 de 2014 de la SFCE. Nous remercions vivement cette association pour son soutien.

Nous avons analysé un modèle cellulaire de neuroblastome original qui nous a permis d’étudier la dynamique de plusieurs populations cellulaires présentant un récepteur ALK normal, muté F1174L ou muté L1196M, dans des conditions normales de croissance ou en présence de différents inhibiteurs du récepteur ALK (crizotinib et alectinib). Nous avons démontré que la mutation ALK F1174L présente un potentiel oncogénique supérieur à celui de la mutation ALK L1196M. Néanmoins, la mutation L1196M présente une sensibilité moindre aux inhibiteurs ciblant le récepteur ALK activé, crizotinib et alectinib. Ces résultats soulignent l’importance du développement d’inhibiteurs efficaces contre les différentes versions mutées du récepteur, dans une perspective thérapeutique et la mise en place d’une médecine personnalisée chez les enfants atteints de neuroblastome avec mutations du gène ALK

Publications clés

Année de publication : 2018

Mitchell J Machiela, Thomas G P Grünewald, Didier Surdez, Stephanie Reynaud, Olivier Mirabeau, Eric Karlins, Rebeca Alba Rubio, Sakina Zaidi, Sandrine Grossetete-Lalami, Stelly Ballet, Eve Lapouble, Valérie Laurence, Jean Michon, Gaelle Pierron, Heinrich Kovar, Nathalie Gaspar, Udo Kontny, Anna González-Neira, Piero Picci, Javier Alonso, Ana Patino-Garcia, Nadège Corradini, Perrine Marec Bérard, Neal D Freedman, Nathaniel Rothman, Casey L Dagnall, Laurie Burdett, Kristine Jones, Michelle Manning, Kathleen Wyatt, Weiyin Zhou, Meredith Yeager, David G Cox, Robert N Hoover, Javed Khan, Gregory T Armstrong, Wendy M Leisenring, Smita Bhatia, Leslie L Robison, Andreas E Kulozik, Jennifer Kriebel, Thomas Meitinger, Markus Metzler, Wolfgang Hartmann, Konstantin Strauch, Thomas Kirchner, Uta Dirksen, Lindsay M Morton, Lisa Mirabello, Margaret A Tucker, Franck Tirode, Stephen J Chanock, Olivier Delattre (2018 Aug 11)

Genome-wide association study identifies multiple new loci associated with Ewing sarcoma susceptibility.

Nature communications : 3184 : DOI : 10.1038/s41467-018-05537-2
Watson, S., Perrin, V., Guillemot, D., Reynaud, S., Coindre, J.-M., Karanian, M., Guinebretière, J.-M., Freneaux, P., Le Loarer, F., Bouvet, M., Galmiche-Rolland, L., Larousserie, F., Longchampt, E., Ranchere-Vince, D., Pierron, G., Delattre, O., and Tirode, F (2018 Mar 30)

Transcriptomic definition of molecular subgroups of small round cell sarcomas

The Journal of Pathology : 245 : 29, 40 : DOI : doi.org/10.1002/path.5053
Lopez-Delisle, L., Pierre-Eugène, C., Louis-Brennetot, C., Surdez, D., Raynal, V., Baulande, S., Boeva, V., Grossetête-Lalami, S., Combaret, V., Peuchmaur, M., Delattre, O., and Janoueix-Lerosey, I (2018 Jan 11)

Activated ALK signals through the ERK-ETV5-RET pathway to drive neuroblastoma oncogenesis

Oncogene : 37 : 1417, 1429 : DOI : doi.org/10.1038/s41388-017-0039-5

Année de publication : 2017

Céline Chauvin, Amaury Leruste, Arnault Tauziede-Espariat, Mamy Andrianteranagna, Didier Surdez, Aurianne Lescure, Zhi-Yan Han, Elodie Anthony, Wilfrid Richer, Sylvain Baulande, Mylène Bohec, Sakina Zaidi, Marie-Ming Aynaud, Laetitia Maillot, Julien Masliah-Planchon, Stefano Cairo, Sergio Roman-Roman, Olivier Delattre, Elaine Del Nery, Franck Bourdeaut (2017 Nov 16)

High-Throughput Drug Screening Identifies Pazopanib and Clofilium Tosylate as Promising Treatments for Malignant Rhabdoid Tumors.

Cell reports : 1737-1745 : DOI : S2211-1247(17)31539-5
Boeva, V., Louis-Brennetot, C., Peltier, A., Durand, S., Pierre-Eugène, C., Raynal, V., Etchevers, H.C., Thomas, S., Lermine, A., Daudigeos-Dubus, E., Geoerger, B., Orth, M.F., Grünewald, T.G.P., Diaz, E., Ducos, B., Surdez, D., Carcaboso, A.M., Medvedeva, I., Deller, T., Combaret, V., Lapouble, E., Pierron, G., Grossetête-Lalami, S., Baulande, S., Schleiermacher, G., Barillot, E., Rohrer, H., Delattre, O., and Janoueix-Lerosey, I. (2017 Sep 1)

Heterogeneity of neuroblastoma cell identity defined by transcriptional circuitries.

Nature Genetics : DOI : 10.1038/ng.3921
Franzetti GA, Laud-Duval K, van der Ent W, Brisac A, Irondelle M, Aubert S, Dirksen U, Bouvier C, de Pinieux G, Snaar-Jagalska E, Chavrier P, Delattre O, (2017 Jun 22)

Cell-to-cell heterogeneity of EWSR1-FLI1 activity determines proliferation/migration choices in Ewing sarcoma cells.

Oncogene- : DOI : 10.1038/onc.2016.498
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