Notre équipe s’emploie à approfondir la connaissance des mécanismes moléculaires liés à l’apparition, la survie et la prolifération des cellules cancéreuses. Nous travaillons en particulier sur les réseaux de signalisation et cherchons à y définir les points critiques dont le ciblage thérapeutique fragiliserait les cellules cancéreuses sans dégâts pour les cellules normales.
Une des protéines les plus souvent mutées dans les cancers humains est la protéine Ras. Son activation permanente entraîne une cascade de signaux intracellulaires dont les composants nécessaires à la transformation cancéreuse ont longtemps été débattus. Il apparaît que tant en oncologie expérimentale que dans des cancers humains, la voie de signalisation d’une autre GTPase, Ral est mobilisée en aval de Ras. L’activité de mon équipe est organisée autour de la question de la contribution de la GTPase Ral à la transformation oncogénique et à l’homéostasie physiologique.
La GTPase Ral est passée du statut de curiosité à celui d’acteur-clef de l’oncogenèse. Elle n’existe ni chez les plantes ni chez les organismes unicellulaires. C’est un chaînon nécessaire à l’effet oncogénique de l’hyper-signalisation de récepteurs dérégulée ou des mutants de Ras (30 à 40% des cancers solides). Mieux : les cellules cancéreuses semblent extrêmement sensibles à une baisse d’activité de Ral qui entraine leur mort.
Notre activité se structure autour de deux approches parallèles, une approche en cellule en culture, où nous appliquons des techniques de biochimie et de biologie cellulaire à des cellules de vertébrés à différents stades du processus oncologique, d’autre part une approche génétique avec le modèle de la Drosophile où la voie Ral est conservée dans ses fonctions et ses partenariats moléculaires.
Les travaux effectués au sein de mon équipe nous ont permis dans un premier temps d’identifier des protéines organisées en réseaux et intriquées dans les voies de transduction dépendantes de l’oncogène Ras. Ceci a été réalisé par une approche moléculaire via le projet Drosoman de criblage qui visait à définir les interactions protéine-protéine de plus de 150 protéines critiques en oncogenèse ou pour la vie cellulaire.
Nous avons également effectué une approche génétique à partir de la Drosophile : à partir de la mort cellulaire due à une mutation de Ral, nous avons identifié des gènes qui soit aggravent le taux de cette mort, soit au contraire empêchent cette mort. Il s’agit de définir maintenant la fonctionnalité de ces partenariats protéiques ou génétiques, ce que nous faisons d’une part par des approches « artisanales de pointe » (biologie cellulaire et moléculaire, biochimie) d’autre part par une approche de caractérisation phénotypique à haut débit à l’aide de la plateforme de manipulation cellulaire, imagerie et analyse d’images automatiques Biophenics, enfin par des approches cellulaire et génétiques chez la Drosophile.
