Bioinformatique et biologie des systèmes du cancer

Emmanuel arillot

Emmanuel Barillot Chef d'équipe Tél :

L’étude biologique et clinique du cancer passe aujourd’hui par la caractérisation moléculaire des tumeurs. En effet, mutations de l’ADN et expression des gènes sont révélateurs des mécanismes de la progression tumorale et éclairent aussi bien la compréhension de la biologie du cancer que les choix thérapeutiques. Dans ce contexte, l’émergence de nouvelles technologies d’investigation moléculaire et subcellulaire systématique a révolutionné la recherche contre le cancer. Ces technologies génèrent des masses considérables de données, telles les puces à ADN (2 millions de mesures par puce), le phénotypage cellulaire massif, ou le séquençage de nouvelle génération (une dizaine de Gigabases et quelques centaines de millions de séquences par expérience). Les volumes, la complétude, et la résolution des informations apportées par ces technologies nous amènent à proposer de nouvelles stratégies d’analyse et de nouveaux concepts, à traduire au sein d’une démarche scientifique rigoureuse.

Axe I : étude bioinformatique et biostatistique des tumeurs (Emmanuel Barillot)

La première étape dans l’exploitation des données moléculaires à haut débit consiste à extraire un signal biologique d’expériences à faible rapport signal/bruit, et menées en parallèle sur des milliers ou des millions de variables (gènes, positions sur le génome…). Ceci suppose de gommer les artefacts expérimentaux : on parle de normalisation de l’information. Une fois obtenue une mesure fiable pour chaque gène ou chaque locus génomique, ce pour chaque tumeur entrant dans le champ d’une étude, il est nécessaire de convertir l’information biologique en connaissance biologique, et d’identifier les voies biologiques impliquées dans la pathologie. Nous développons pour cela des méthodes de réduction de complexité comme l’analyse en composantes indépendantes (ACI). Nous travaillons également avec des techniques statistiques pointues d’intégration de données afin d’utiliser les données de profils de mutations ou d’expression à des fins de pronostic ou de diagnostic thérapeutique.

Nous appliquons ces approches en particulier au mélanome uvéal, au cancer du sein, aux tumeurs pédiatriques, et aux carcinomes de vessie en collaboration avec différents départements et unités de recherche de l’Institut Curie.
Fig. 1

Axe II : biologie des systèmes du cancer (Andrei Zinovyev, Emmanuel Barillot)

L’approche du groupe biologie des systèmes du cancer consiste à étudier le système tumoral à différents niveaux d’échelle (ADN, ARN, protéines, réseaux, cellules, organes, individu…) et de manière dynamique, en proposant un modèle qui s’appuie sur les interactions connues entre les composants du système. Par le biais de cette approche, nous pouvons mettre en évidence les propriétés essentielles du système (phénotype global par exemple), Ces propriétés résultent de l’interaction entre les composants unitaires du système, et ne sont pas prédictibles si l’on considère individuellement ses composants ; on parle de propriétés « émergentes ». Cet aspect de nos recherches passe par la modélisation des réseaux moléculaires impliqués dans la progression tumorale, la confrontation aux données expérimentales et la définition de boucles itératives entre modèle et expérimentation pour valider le caractère prédictif du modèle.

Les modèles construits sont ensuite utilisés pour prédire l’évolution tumorale, et mettre en évidence quelles perturbations appliquer au système pour lui faire adopter le comportement désiré, typiquement stopper la prolifération cellulaire. Notre approche est donc fortement liée aux notions de robustesse, de complexité et de flexibilité dans les réseaux biologiques.

Nos sujets d’étude, débutés en 2005, concernent différents systèmes. En collaboration avec l’unité « génétique et biologie des cancers » (U830 INSERM/Institut Curie) nous étudions la tumeur d’Ewing et les réseaux activés en réponse à l’oncogène EWS-FLI1, responsables de la prolifération cellulaire de cette tumeur.
Nous travaillons également sur la modélisation des voies de contrôle du cycle cellulaire, comme Rb/E2F en collaboration avec l’équipe « Oncologie moléculaire » (UMR 144 CNRS/Institut Curie) dans le cas des tumeurs de vessie, ou la voie d’un gène impliqué dans la prolifération et la mort cellulaire, NFkB.
Fig. 2

Depuis peu nous collaborons avec le Département de Transfert de l’Institut Curie dans le cadre de l’étude des carcinomes du sein. Enfin, notre équipe travaille également sur un projet européen (APO-SYS) pour construire un modèle de l’apoptose dans différents cancers. Ce projet, qui regroupe 22 partenaires européens sous la coordination du Karolinska Institute à Stockholm, est le premier projet de biologie des systèmes de cette ampleur dédié au cancer et au SIDA.

Publications clés

Année de publication : 2017

Catherine M Phelan, Karoline B Kuchenbaecker, Jonathan P Tyrer, Siddhartha P Kar, Kate Lawrenson, Stacey J Winham, Joe Dennis, Ailith Pirie, Marjorie J Riggan, Ganna Chornokur, Madalene A Earp, Paulo C Lyra, Janet M Lee, Simon Coetzee, Jonathan Beesley, Lesley McGuffog, Penny Soucy, Ed Dicks, Andrew Lee, Daniel Barrowdale, Julie Lecarpentier, Goska Leslie, Cora M Aalfs, Katja K H Aben, Marcia Adams, Julian Adlard, Irene L Andrulis, Hoda Anton-Culver, Natalia Antonenkova, , Gerasimos Aravantinos, Norbert Arnold, Banu K Arun, Brita Arver, Jacopo Azzollini, Judith Balmaña, Susana N Banerjee, Laure Barjhoux, Rosa B Barkardottir, Yukie Bean, Matthias W Beckmann, Alicia Beeghly-Fadiel, Javier Benitez, Marina Bermisheva, Marcus Q Bernardini, Michael J Birrer, Line Bjorge, Amanda Black, Kenneth Blankstein, Marinus J Blok, Clara Bodelon, Natalia Bogdanova, Anders Bojesen, Bernardo Bonanni, Åke Borg, Angela R Bradbury, James D Brenton, Carole Brewer, Louise Brinton, Per Broberg, Angela Brooks-Wilson, Fiona Bruinsma, Joan Brunet, Bruno Buecher, Ralf Butzow, Saundra S Buys, Trinidad Caldes, Maria A Caligo, Ian Campbell, Rikki Cannioto, Michael E Carney, Terence Cescon, Salina B Chan, Jenny Chang-Claude, Stephen Chanock, Xiao Qing Chen, Yoke-Eng Chiew, Jocelyne Chiquette, Wendy K Chung, Kathleen B M Claes, Thomas Conner, Linda S Cook, Jackie Cook, Daniel W Cramer, Julie M Cunningham, Aimee A D'Aloisio, Mary B Daly, Francesca Damiola, Sakaeva Dina Damirovna, Agnieszka Dansonka-Mieszkowska, Fanny Dao, Rosemarie Davidson, Anna DeFazio, Capucine Delnatte, Kimberly F Doheny, Orland Diez, Yuan Chun Ding, Jennifer Anne Doherty, Susan M Domchek, Cecilia M Dorfling, Thilo Dörk, Laure Dossus, Mercedes Duran, Matthias Dürst, Bernd Dworniczak, Diana Eccles, Todd Edwards, Ros Eeles, Ursula Eilber, Bent Ejlertsen, Arif B Ekici, Steve Ellis, Mingajeva Elvira, , Kevin H Eng, Christoph Engel, D Gareth Evans, Peter A Fasching, Sarah Ferguson, Sandra Fert Ferrer, James M Flanagan, Zachary C Fogarty, Renée T Fortner, Florentia Fostira, William D Foulkes, George Fountzilas, Brooke L Fridley, Tara M Friebel, Eitan Friedman, Debra Frost, Patricia A Ganz, Judy Garber, María J García, Vanesa Garcia-Barberan, Andrea Gehrig, , Aleksandra Gentry-Maharaj, Anne-Marie Gerdes, Graham G Giles, Rosalind Glasspool, Gord Glendon, Andrew K Godwin, David E Goldgar, Teodora Goranova, Martin Gore, Mark H Greene, Jacek Gronwald, Stephen Gruber, Eric Hahnen, Christopher A Haiman, Niclas Håkansson, Ute Hamann, Thomas V O Hansen, Patricia A Harrington, Holly R Harris, Jan Hauke, , Alexander Hein, Alex Henderson, Michelle A T Hildebrandt, Peter Hillemanns, Shirley Hodgson, Claus K Høgdall, Estrid Høgdall, Frans B L Hogervorst, Helene Holland, Maartje J Hooning, Karen Hosking, Ruea-Yea Huang, Peter J Hulick, Jillian Hung, David J Hunter, David G Huntsman, Tomasz Huzarski, Evgeny N Imyanitov, Claudine Isaacs, Edwin S Iversen, Louise Izatt, Angel Izquierdo, Anna Jakubowska, Paul James, Ramunas Janavicius, Mats Jernetz, Allan Jensen, Uffe Birk Jensen, Esther M John, Sharon Johnatty, Michael E Jones, Päivi Kannisto, Beth Y Karlan, Anthony Karnezis, Karin Kast, , Catherine J Kennedy, Elza Khusnutdinova, Lambertus A Kiemeney, Johanna I Kiiski, Sung-Won Kim, Susanne K Kjaer, Martin Köbel, Reidun K Kopperud, Torben A Kruse, Jolanta Kupryjanczyk, Ava Kwong, Yael Laitman, Diether Lambrechts, Nerea Larrañaga, Melissa C Larson, Conxi Lazaro, Nhu D Le, Loic Le Marchand, Jong Won Lee, Shashikant B Lele, Arto Leminen, Dominique Leroux, Jenny Lester, Fabienne Lesueur, Douglas A Levine, Dong Liang, Clemens Liebrich, Jenna Lilyquist, Loren Lipworth, Jolanta Lissowska, Karen H Lu, Jan Lubinński, Craig Luccarini, Lene Lundvall, Phuong L Mai, Gustavo Mendoza-Fandiño, Siranoush Manoukian, Leon F A G Massuger, Taymaa May, Sylvie Mazoyer, Jessica N McAlpine, Valerie McGuire, John R McLaughlin, Iain McNeish, Hanne Meijers-Heijboer, Alfons Meindl, Usha Menon, Arjen R Mensenkamp, Melissa A Merritt, Roger L Milne, Gillian Mitchell, Francesmary Modugno, Joanna Moes-Sosnowska, Melissa Moffitt, Marco Montagna, Kirsten B Moysich, Anna Marie Mulligan, Jacob Musinsky, Katherine L Nathanson, Lotte Nedergaard, Roberta B Ness, Susan L Neuhausen, Heli Nevanlinna, Dieter Niederacher, Robert L Nussbaum, Kunle Odunsi, Edith Olah, Olufunmilayo I Olopade, Håkan Olsson, Curtis Olswold, David M O'Malley, Kai-Ren Ong, N Charlotte Onland-Moret, , Nicholas Orr, Sandra Orsulic, Ana Osorio, Domenico Palli, Laura Papi, Tjoung-Won Park-Simon, James Paul, Celeste L Pearce, Inge Søkilde Pedersen, Petra H M Peeters, Bernard Peissel, Ana Peixoto, Tanja Pejovic, Liisa M Pelttari, Jennifer B Permuth, Paolo Peterlongo, Lidia Pezzani, Georg Pfeiler, Kelly-Anne Phillips, Marion Piedmonte, Malcolm C Pike, Anna M Piskorz, Samantha R Poblete, Timea Pocza, Elizabeth M Poole, Bruce Poppe, Mary E Porteous, Fabienne Prieur, Darya Prokofyeva, Elizabeth Pugh, Miquel Angel Pujana, Pascal Pujol, Paolo Radice, Johanna Rantala, Christine Rappaport-Fuerhauser, Gad Rennert, Kerstin Rhiem, Patricia Rice, Andrea Richardson, Mark Robson, Gustavo C Rodriguez, Cristina Rodríguez-Antona, Jane Romm, Matti A Rookus, Mary Anne Rossing, Joseph H Rothstein, Anja Rudolph, Ingo B Runnebaum, Helga B Salvesen, Dale P Sandler, Minouk J Schoemaker, Leigha Senter, V Wendy Setiawan, Gianluca Severi, Priyanka Sharma, Tameka Shelford, Nadeem Siddiqui, Lucy E Side, Weiva Sieh, Christian F Singer, Hagay Sobol, Honglin Song, Melissa C Southey, Amanda B Spurdle, Zsofia Stadler, Doris Steinemann, Dominique Stoppa-Lyonnet, Lara E Sucheston-Campbell, Grzegorz Sukiennicki, Rebecca Sutphen, Christian Sutter, Anthony J Swerdlow, Csilla I Szabo, Lukasz Szafron, Yen Y Tan, Jack A Taylor, Muy-Kheng Tea, Manuel R Teixeira, Soo-Hwang Teo, Kathryn L Terry, Pamela J Thompson, Liv Cecilie Vestrheim Thomsen, Darcy L Thull, Laima Tihomirova, Anna V Tinker, Marc Tischkowitz, Silvia Tognazzo, Amanda Ewart Toland, Alicia Tone, Britton Trabert, Ruth C Travis, Antonia Trichopoulou, Nadine Tung, Shelley S Tworoger, Anne M van Altena, David Van Den Berg, Annemarie H van der Hout, Rob B van der Luijt, Mattias Van Heetvelde, Els Van Nieuwenhuysen, Elizabeth J van Rensburg, Adriaan Vanderstichele, Raymonda Varon-Mateeva, Ana Vega, Digna Velez Edwards, Ignace Vergote, Robert A Vierkant, Joseph Vijai, Athanassios Vratimos, Lisa Walker, Christine Walsh, Dorothea Wand, Shan Wang-Gohrke, Barbara Wappenschmidt, Penelope M Webb, Clarice R Weinberg, Jeffrey N Weitzel, Nicolas Wentzensen, Alice S Whittemore, Juul T Wijnen, Lynne R Wilkens, Alicja Wolk, Michelle Woo, Xifeng Wu, Anna H Wu, Hannah Yang, Drakoulis Yannoukakos, Argyrios Ziogas, Kristin K Zorn, Steven A Narod, Douglas F Easton, Christopher I Amos, Joellen M Schildkraut, Susan J Ramus, Laura Ottini, Marc T Goodman, Sue K Park, Linda E Kelemen, Harvey A Risch, Mads Thomassen, Kenneth Offit, Jacques Simard, Rita Katharina Schmutzler, Dennis Hazelett, Alvaro N Monteiro, Fergus J Couch, Andrew Berchuck, Georgia Chenevix-Trench, Ellen L Goode, Thomas A Sellers, Simon A Gayther, Antonis C Antoniou, Paul D P Pharoah (2017 Mar 28)

Identification of 12 new susceptibility loci for different histotypes of epithelial ovarian cancer.

Nature genetics : DOI : 10.1038/ng.3826
Manuela Portoso, Roberta Ragazzini, Živa Brenčič, Arianna Moiani, Audrey Michaud, Ivaylo Vassilev, Michel Wassef, Nicolas Servant, Bruno Sargueil, Raphaël Margueron (2017 Feb 8)

PRC2 is dispensable for HOTAIR-mediated transcriptional repression.

The EMBO journal : DOI : e201695335
Maud Borensztein, Laurène Syx, Katia Ancelin, Patricia Diabangouaya, Christel Picard, Tao Liu, Jun-Bin Liang, Ivaylo Vassilev, Rafael Galupa, Nicolas Servant, Emmanuel Barillot, Azim Surani, Chong-Jian Chen, Edith Heard (2017 Jan 31)

Xist-dependent imprinted X inactivation and the early developmental consequences of its failure.

Nature structural & molecular biology : DOI : 10.1038/nsmb.3365

Année de publication : 2016

Daniela Chmiest, Nanaocha Sharma, Natacha Zanin, Christine Viaris de Lesegno, Massiullah Shafaq-Zadah, Vonick Sibut, Florent Dingli, Philippe Hupé, Stephan Wilmes, Jacob Piehler, Damarys Loew, Ludger Johannes, Gideon Schreiber, Christophe Lamaze (2016 Dec 6)

Spatiotemporal control of interferon-induced JAK/STAT signalling and gene transcription by the retromer complex.

Nature communications : 13476 : DOI : 10.1038/ncomms13476
Yosr Hamdi, Penny Soucy, Karoline B Kuchenbaeker, Tomi Pastinen, Arnaud Droit, Audrey Lemaçon, Julian Adlard, Kristiina Aittomäki, Irene L Andrulis, Adalgeir Arason, Norbert Arnold, Banu K Arun, Jacopo Azzollini, Anita Bane, Laure Barjhoux, Daniel Barrowdale, Javier Benitez, Pascaline Berthet, Marinus J Blok, Kristie Bobolis, Valérie Bonadona, Bernardo Bonanni, Angela R Bradbury, Carole Brewer, Bruno Buecher, Saundra S Buys, Maria A Caligo, Jocelyne Chiquette, Wendy K Chung, Kathleen B M Claes, Mary B Daly, Francesca Damiola, Rosemarie Davidson, Miguel De la Hoya, Kim De Leeneer, Orland Diez, Yuan Chun Ding, Riccardo Dolcetti, Susan M Domchek, Cecilia M Dorfling, Diana Eccles, Ros Eeles, Zakaria Einbeigi, Bent Ejlertsen, , Christoph Engel, D Gareth Evans, Lidia Feliubadalo, Lenka Foretova, Florentia Fostira, William D Foulkes, George Fountzilas, Eitan Friedman, Debra Frost, Pamela Ganschow, Patricia A Ganz, Judy Garber, Simon A Gayther, , Anne-Marie Gerdes, Gord Glendon, Andrew K Godwin, David E Goldgar, Mark H Greene, Jacek Gronwald, Eric Hahnen, Ute Hamann, Thomas V O Hansen, Steven Hart, John L Hays, , Frans B L Hogervorst, Peter J Hulick, Evgeny N Imyanitov, Claudine Isaacs, Louise Izatt, Anna Jakubowska, Paul James, Ramunas Janavicius, Uffe Birk Jensen, Esther M John, Vijai Joseph, Walter Just, Katarzyna Kaczmarek, Beth Y Karlan, , Carolien M Kets, Judy Kirk, Mieke Kriege, Yael Laitman, Maïté Laurent, Conxi Lazaro, Goska Leslie, Jenny Lester, Fabienne Lesueur, Annelie Liljegren, Niklas Loman, Jennifer T Loud, Siranoush Manoukian, Milena Mariani, Sylvie Mazoyer, Lesley McGuffog, Hanne E J Meijers-Heijboer, Alfons Meindl, Austin Miller, Marco Montagna, Anna Marie Mulligan, Katherine L Nathanson, Susan L Neuhausen, Heli Nevanlinna, Robert L Nussbaum, Edith Olah, Olufunmilayo I Olopade, Kai-Ren Ong, Jan C Oosterwijk, Ana Osorio, Laura Papi, Sue Kyung Park, Inge Sokilde Pedersen, Bernard Peissel, Pedro Perez Segura, Paolo Peterlongo, Catherine M Phelan, Paolo Radice, Johanna Rantala, Christine Rappaport-Fuerhauser, Gad Rennert, Andrea Richardson, Mark Robson, Gustavo C Rodriguez, Matti A Rookus, Rita Katharina Schmutzler, Nicolas Sevenet, Payal D Shah, Christian F Singer, Thomas P Slavin, Katie Snape, Johanna Sokolowska, Ida Marie Heeholm Sønderstrup, Melissa Southey, Amanda B Spurdle, Zsofia Stadler, Dominique Stoppa-Lyonnet, Grzegorz Sukiennicki, Christian Sutter, Yen Tan, Muy-Kheng Tea, Manuel R Teixeira, Alex Teulé, Soo-Hwang Teo, Mary Beth Terry, Mads Thomassen, Laima Tihomirova, Marc Tischkowitz, Silvia Tognazzo, Amanda Ewart Toland, Nadine Tung, Ans M W van den Ouweland, Rob B van der Luijt, Klaartje van Engelen, Elizabeth J van Rensburg, Raymonda Varon-Mateeva, Barbara Wappenschmidt, Juul T Wijnen, Timothy Rebbeck, Georgia Chenevix-Trench, Kenneth Offit, Fergus J Couch, Silje Nord, Douglas F Easton, Antonis C Antoniou, Jacques Simard (2016 Nov 1)

Association of breast cancer risk in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers with genetic variants showing differential allelic expression: identification of a modifier of breast cancer risk at locus 11q22.3.

Breast cancer research and treatment : 117-134 : DOI : 10.1007/s10549-016-4018-2
Angelica Macauda, Diego Calvetti, Giuseppe Maccari, Kari Hemminki, Asta Försti, Hartmut Goldschmidt, Niels Weinhold, Richard Houlston, Vibeke Andersen, Ulla Vogel, Gabriele Buda, Judit Varkonyi, Anna Sureda, Joaquin Martinez Lopez, Marzena Watek, Aleksandra Butrym, Maria Eugenia Sarasquete, Marek Dudziński, Artur Jurczyszyn, Agnieszka Druzd-Sitek, Marcin Kruszewski, Edyta Subocz, Mario Petrini, Elzbieta Iskierka-Jażdżewska, Malgorzata Raźny, Gergely Szombath, Herlander Marques, Daria Zawirska, Dominik Chraniuk, Janusz Halka, Svend Erik Hove Jacobsen, Grzegorz Mazur, Ramón García Sanz, Charles Dumontet, Victor Moreno, Anna Stępień, Katia Beider, Matteo Pelosini, Rui Manuel Reis, Malgorzata Krawczyk-Kulis, Marcin Rymko, Hervé Avet-Loiseau, Fabienne Lesueur, Norbert Grząśko, Olga Ostrovsky, Krzysztof Jamroziak, Annette J Vangsted, Andrés Jerez, Waldemar Tomczak, Jan Maciej Zaucha, Katalin Kadar, Juan Sainz, Arnon Nagler, Stefano Landi, Federica Gemignani, Federico Canzian (2016 Oct 9)

Identification of miRSNPs associated with the risk of multiple myeloma.

International journal of cancer : 526-534 : DOI : 10.1002/ijc.30465
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