Biologie de l’ARN en réponse aux dommages de l’ADN

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Stéphan Vagner Chef d'équipe Tél :

L’étude des mécanismes de régulation de l’expression des gènes est essentielle à la compréhension des processus biologiques.

Figure 1: Les réseaux de régulation de l’expression des gènes impliquant les facteurs de transcription et les acteurs post-transcriptionnels.
Figure 1: Les réseaux de régulation de l’expression des gènes impliquant les facteurs de transcription et les acteurs post-transcriptionnels.

Tandis que de nombreux efforts ont permis d’élucider les mécanismes transcriptionnels de l’expression des gènes par l’étude des interactions entre des centaines de facteurs de transcription et l’ADN, peu de choses sont connues sur les interactions entre l’ARN et un nombre toujours croissant de molécules (protéines de liaison aux ARN et ARN non-codant) qui contrôlent le métabolisme des ARNm, un processus appelé expression post-transcriptionnelle des gènes (Fig.1).

Des études récentes ont montré que chaque étape contrôlant le métabolisme des ARNm (epissage/polyadénylation des pré-ARNm, stabilité/traduction des ARNm) est régulée de façon dynamique et est altérée dans de nombreuses pathologies, incluant les cancers.

Il est maintenant bien établi que la réponse aux dommages de l’ADN est associée à des circuits de régulation post-transcriptionnelle. Ainsi, la compréhension des mécanismes qui permettent à la machinerie post-transcriptionnelle d’affiner le répertoire de protéines produit pour répondre aux dommages de l’ADN représente un enjeu important. Ceci constitue le principal objectif de nos travaux.

 

Nous souhaitons:

Axe 1- décrire comment la régulation coordonnée des étapes post-transcriptionneles de l’expression des gènes, de l’épissage/polyadenylation des pré-ARNm à la traduction des ARNm, contribue à la réponse/résistance aux chimiothérapies (Investigateur principal: Martin Dutertre),

Axe 2- comprendre les mécanismes par lesquels les protéines de liaison aux ARN régulent l’expression post-transcriptionnelle des gènes en réponse aux dommages de l’ADN (Investigateur principal: Stéphan Vagner),

Axe 3- évaluer la possibilité de cibler les régulateurs post-transcriptionnels pour sensibiliser les cellules tumorales aux thérapies ciblées anti-cancéreuses et à la radiothérapie (Investigateur principal: Stéphan Vagner).

Pour répondre à ces objectifs, nous utilisons une combinaison d’approches de biochimie, de biologie cellulaire et de génomique fonctionnelle qui nous permettent de caractériser les mécanismes contrôlés par les protéines de liaison aux ARN et les ARN non codant et d’identifier à grande échelle les altérations d’interaction ARNm-protéines (Fig. 2).

 

Figure 2: Plan de travail
Figure 2: Plan de travail

Publications clés

Année de publication : 2018

Caroline Robert, Stéphan Vagner (2018 Nov 1)

Boosting Immunity by Targeting Post-translational Prenylation of Small GTPases.

Cell : 901-902 : DOI : S0092-8674(18)31385-0
Michaël Cerezo, Ramdane Guemiri, Sabine Druillennec, Isabelle Girault, Hélène Malka-Mahieu, Shensi Shen, Delphine Allard, Sylvain Martineau, Caroline Welsch, Sandrine Agoussi, Charlène Estrada, Julien Adam, Cristina Libenciuc, Emilie Routier, Séverine Roy, Laurent Désaubry, Alexander M Eggermont, Nahum Sonenberg, Jean Yves Scoazec, Alain Eychène, Stéphan Vagner, Caroline Robert (2018 Oct 29)

Translational control of tumor immune escape via the eIF4F-STAT1-PD-L1 axis in melanoma.

Nature medicine : DOI : 10.1038/s41591-018-0217-1

Année de publication : 2017

Michelle Newman, Rym Sfaxi, Abhijit Saha, David Monchaud, Marie-Paule Teulade-Fichou, Stéphan Vagner (2017 Oct 27)

The G-Quadruplex-Specific RNA Helicase DHX36 Regulates p53 Pre-mRNA 3′-End Processing Following UV-Induced DNA Damage.

Journal of Molecular Biology : 429 : 3121-3131 : DOI : 10.1016/j.jmb.2016.11.033
Rocchetti F, Tran Quang C, Maragno AL, Nguyen J, Lasgi C, Ghysdael J. (2017 Jan 1)

The calcineurin protein phosphatase is dispensable for BCR-ABL-induced B-ALL maintenance, propagation and response to dasatinib.

Leukemia : DOI : 10.1038/leu.2016.269

Année de publication : 2016

Amélie Trinquand, Nuno R Dos Santos, Christine Tran Quang, Francesca Rocchetti, Benedetta Zaniboni, Mohamed Belhocine, Cindy Da Costa de Jesus, Ludovic Lhermitte, Melania Tesio, Michael Dussiot, François-Loïc Cosset, Els Verhoeyen, Françoise Pflumio, Norbert Ifrah, Hervé Dombret, Salvatore Spicuglia, Lucienne Chatenoud, David-Alexandre Gross, Olivier Hermine, Elizabeth Macintyre, Jacques Ghysdael, Vahid Asnafi (2016 Sep 6)

Triggering the TCR Developmental Checkpoint Activates a Therapeutically Targetable Tumor Suppressive Pathway in T-cell Leukemia.

Cancer discovery : 972-85 : DOI : 10.1158/2159-8290.CD-15-0675
Anne Cammas, Magali Lacroix-Triki, Sandra Pierredon, Morgane Le Bras, Jason S Iacovoni, Marie-Paule Teulade-Fichou, Gilles Favre, Henri Roché, Thomas Filleron, Stefania Millevoi, Stéphan Vagner (2016 Mar 29)

hnRNP A1-mediated translational regulation of the G quadruplex-containing RON receptor tyrosine kinase mRNA linked to tumor progression.

Oncotarget : 7 : 16793-805 : DOI : 10.18632/oncotarget.7589
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