Biologie des ARN, Signalisation et Cancer

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Stéphan Vagner Chef d'équipe Tél :

BIOLOGIE DES ARN, SIGNALISATION ET CANCER

Notre équipe se focalise sur le rôle des régulations des ARN et des protéines liant les ARN, dans la biologie du cancer et les thérapies anti-cancéreuses.

Nous étudions plusieurs aspects des régulations des ARN et des protéines liant les ARN:
– régulations post-transcriptionnelles des gènes (polyadénylation intronique, traduction),
– protéines liant les ARN (RBP) canoniques et non-canoniques,
– ARN longs non-codants.

Nous étudions plusieurs aspects de la biologie du cancer et des thérapies anti-cancéreuses:
– instabilité du génome et chimiothérapie génotoxique,
– voies de signalisation oncogéniques et thérapies ciblées,
– crosstalks entre cellules cancéreuses et immunitaires, immunothérapie.

Nous étudions plusieurs cancers:
– mélanome cutané,
– cancer du sein,
– leucémie aigüe lymphoblastique T,
– cancer du poumon non à petites cellules.

Pour adresser ces questions, nous utilisons une combinaison d’approches:
– analyses biochimiques des ARN, des protéines et de leurs interactions,
– analyses pan-génomiques des régulations des ARN (RNA-seq, 3’seq, polysome profiling) et des interactions ARN-protéines (iCLIP),
– analyses de phénotypes des cellules cancéreuses en culture in vitro,
– biologie des tumeurs in vivo et analyses de tumeurs de patients.

Projets en cours:

Axe 1: Contrôle de la stabilité du génome et réponse génotoxique.
1.1- Régulation de la polyadénylation intronique dans la réponse/ résistance aux agents génotoxiques.
1.2- Interactions directes de protéines de réponse aux dommages de l’ADN (protéines de DDR) avec des ARN.

Axe 2: Mécanismes intrinsèques de résistance aux thérapies ciblées.
2.1- Reprogrammation dynamique de la traduction dans les cellules cancéreuses tolérantes aux drogues.
2.2- Interactions directes de protéines signalisatrices de la voie MAPK avec des ARN.

Axe 3: Crosstalk entre cellules cancéreuses et leur environnement.
3.1- Régulation génique dépendant du TCR (T cell receptor) dans la leucémie aigüe lymphoblastique T.
3.2- Régulations post-transcriptionnelles dépendant des cellules immunitaires dans le mélanome.
3.3- Immunothérapies.

Cinq publications principales depuis 2014

(*co-corresponding authors, #co-first authors)

Cerezo M#, Guemiri R#, Druillennec S, Girault I, Malka-Mahieu H, Shen S, Allard D, Martineau S, Welsch C, Agoussi S, Estrada C, Adam J, Libenciuc C, Routier E, Roy S, Désaubry L, Eggermont AM, Sonenberg N, Scoazec JY, Eychène A, Vagner S*, Robert C*. (2018) Translational control of tumor immune escape via the eIF4F-STAT1-PDL1 axis in melanoma.
Nat Med, 24:1877-1886

Trinquand A#, Dos Santos NR#, Tran Quang C#, Rocchetti F, Zaniboni, B, Belhocine, M, Da Costa De Jesus  C, Lhermitte L, Tesio M, Dussiot M, Cosset F, Verhoeyen E, Pflumio F, Ifrah N, Dombret H, Spicuglia S, Chatenoud L, Gross DA, Hermine O, Macintyre E, Ghysdael J*, Asnafi V* (2016) Triggering The Tcr Developmental Checkpoint Activates A Therapeutically Targetable Tumor Suppressive Pathway In T-Cell Leukemia.
Cancer Discov, 6:972-985.

Passaro D, Irigoyen M, Catherinet C, Gachet S, Da Costa De Jesus C, Lasgi C, Tran Quang C, Ghysdael J (2015). CXCR4 Is Required For Leukemia Initiating Cell Activity In T-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia.
Cancer Cell, 27:769-779.

Boussemart, L., Malka-Mahieu, H., Girault, I., Allard, D., Hemmingsson, O., Tomasic, G., Thomas, M., Basmadjian, C., Ribeiro, N., Thuaud, F., Mateus, C., Routier, E., Kamsu-Kom, N., Agoussi, S., Eggermont, A. M., Desaubry, L., Robert, C.*, and Vagner, S.* (2014) eIF4F is a nexus of resistance to anti-BRAF and anti-MEK cancer therapies.
Nature, 513:105-109

Dutertre, M., Chakrama, F. Z., Combe, E., Desmet, F. O., Mortada, H., Polay Espinoza, M., Gratadou, L., and Auboeuf, D. (2014) A recently evolved class of alternative 3′-terminal exons involved in cell cycle regulation by topoisomerase inhibitors.
Nat Comm, 5 :3395

Publications clés

Année de publication : 2018

Caroline Robert, Stéphan Vagner (2018 Nov 1)

Boosting Immunity by Targeting Post-translational Prenylation of Small GTPases.

Cell : 901-902 : DOI : S0092-8674(18)31385-0
Michaël Cerezo, Ramdane Guemiri, Sabine Druillennec, Isabelle Girault, Hélène Malka-Mahieu, Shensi Shen, Delphine Allard, Sylvain Martineau, Caroline Welsch, Sandrine Agoussi, Charlène Estrada, Julien Adam, Cristina Libenciuc, Emilie Routier, Séverine Roy, Laurent Désaubry, Alexander M Eggermont, Nahum Sonenberg, Jean Yves Scoazec, Alain Eychène, Stéphan Vagner, Caroline Robert (2018 Oct 29)

Translational control of tumor immune escape via the eIF4F-STAT1-PD-L1 axis in melanoma.

Nature medicine : DOI : 10.1038/s41591-018-0217-1

Année de publication : 2017

Michelle Newman, Rym Sfaxi, Abhijit Saha, David Monchaud, Marie-Paule Teulade-Fichou, Stéphan Vagner (2017 Oct 27)

The G-Quadruplex-Specific RNA Helicase DHX36 Regulates p53 Pre-mRNA 3′-End Processing Following UV-Induced DNA Damage.

Journal of Molecular Biology : 429 : 3121-3131 : DOI : 10.1016/j.jmb.2016.11.033
Rocchetti F, Tran Quang C, Maragno AL, Nguyen J, Lasgi C, Ghysdael J. (2017 Jan 1)

The calcineurin protein phosphatase is dispensable for BCR-ABL-induced B-ALL maintenance, propagation and response to dasatinib.

Leukemia : DOI : 10.1038/leu.2016.269

Année de publication : 2016

Amélie Trinquand, Nuno R Dos Santos, Christine Tran Quang, Francesca Rocchetti, Benedetta Zaniboni, Mohamed Belhocine, Cindy Da Costa de Jesus, Ludovic Lhermitte, Melania Tesio, Michael Dussiot, François-Loïc Cosset, Els Verhoeyen, Françoise Pflumio, Norbert Ifrah, Hervé Dombret, Salvatore Spicuglia, Lucienne Chatenoud, David-Alexandre Gross, Olivier Hermine, Elizabeth Macintyre, Jacques Ghysdael, Vahid Asnafi (2016 Sep 6)

Triggering the TCR Developmental Checkpoint Activates a Therapeutically Targetable Tumor Suppressive Pathway in T-cell Leukemia.

Cancer discovery : 972-85 : DOI : 10.1158/2159-8290.CD-15-0675
Anne Cammas, Magali Lacroix-Triki, Sandra Pierredon, Morgane Le Bras, Jason S Iacovoni, Marie-Paule Teulade-Fichou, Gilles Favre, Henri Roché, Thomas Filleron, Stefania Millevoi, Stéphan Vagner (2016 Mar 29)

hnRNP A1-mediated translational regulation of the G quadruplex-containing RON receptor tyrosine kinase mRNA linked to tumor progression.

Oncotarget : 7 : 16793-805 : DOI : 10.18632/oncotarget.7589
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