Biologie de l’ARN en réponse aux dommages de l’ADN

image001

Stéphan Vagner Chef d'équipe Tél :

L’étude des mécanismes de régulation de l’expression des gènes est essentielle à la compréhension des processus biologiques.

Figure 1: Les réseaux de régulation de l’expression des gènes impliquant les facteurs de transcription et les acteurs post-transcriptionnels.
Figure 1: Les réseaux de régulation de l’expression des gènes impliquant les facteurs de transcription et les acteurs post-transcriptionnels.

Tandis que de nombreux efforts ont permis d’élucider les mécanismes transcriptionnels de l’expression des gènes par l’étude des interactions entre des centaines de facteurs de transcription et l’ADN, peu de choses sont connues sur les interactions entre l’ARN et un nombre toujours croissant de molécules (protéines de liaison aux ARN et ARN non-codant) qui contrôlent le métabolisme des ARNm, un processus appelé expression post-transcriptionnelle des gènes (Fig.1).

Des études récentes ont montré que chaque étape contrôlant le métabolisme des ARNm (epissage/polyadénylation des pré-ARNm, stabilité/traduction des ARNm) est régulée de façon dynamique et est altérée dans de nombreuses pathologies, incluant les cancers.

Il est maintenant bien établi que la réponse aux dommages de l’ADN est associée à des circuits de régulation post-transcriptionnelle. Ainsi, la compréhension des mécanismes qui permettent à la machinerie post-transcriptionnelle d’affiner le répertoire de protéines produit pour répondre aux dommages de l’ADN représente un enjeu important. Ceci constitue le principal objectif de nos travaux.

 

Nous souhaitons:

Axe 1- décrire comment la régulation coordonnée des étapes post-transcriptionneles de l’expression des gènes, de l’épissage/polyadenylation des pré-ARNm à la traduction des ARNm, contribue à la réponse/résistance aux chimiothérapies (Investigateur principal: Martin Dutertre),

Axe 2- comprendre les mécanismes par lesquels les protéines de liaison aux ARN régulent l’expression post-transcriptionnelle des gènes en réponse aux dommages de l’ADN (Investigateur principal: Stéphan Vagner),

Axe 3- évaluer la possibilité de cibler les régulateurs post-transcriptionnels pour sensibiliser les cellules tumorales aux thérapies ciblées anti-cancéreuses et à la radiothérapie (Investigateur principal: Stéphan Vagner).

Pour répondre à ces objectifs, nous utilisons une combinaison d’approches de biochimie, de biologie cellulaire et de génomique fonctionnelle qui nous permettent de caractériser les mécanismes contrôlés par les protéines de liaison aux ARN et les ARN non codant et d’identifier à grande échelle les altérations d’interaction ARNm-protéines (Fig. 2).

 

Figure 2: Plan de travail
Figure 2: Plan de travail

Publications clés

Année de publication : 2016

Michelle Newman, Rym Sfaxi, Abhijit Saha, David Monchaud, Marie-Paule Teulade-Fichou, Stéphan Vagner (2016 Dec 7)

The G-Quadruplex-Specific RNA Helicase DHX36 Regulates p53 Pre-mRNA 3′-End Processing Following UV-Induced DNA Damage.

Journal of molecular biology : S0022-2836(16)30528-9 : DOI : 10.1016/j.jmb.2016.11.033

Année de publication : 2014

Lise Boussemart, Hélène Malka-Mahieu, Isabelle Girault, Delphine Allard, Oskar Hemmingsson, Gorana Tomasic, Marina Thomas, Christine Basmadjian, Nigel Ribeiro, Frédéric Thuaud, Christina Mateus, Emilie Routier, Nyam Kamsu-Kom, Sandrine Agoussi, Alexander M Eggermont, Laurent Désaubry, Caroline Robert, Stéphan Vagner (2014 Sep 4)

eIF4F is a nexus of resistance to anti-BRAF and anti-MEK cancer therapies.

Nature : 105-9 : DOI : 10.1038/nature13572
Martin Dutertre, Sarah Lambert, Aura Carreira, Mounira Amor-Guéret, Stéphan Vagner (2014 Mar 1)

DNA damage: RNA-binding proteins protect from near and far.

Trends in biochemical sciences : 141-9 : DOI : 10.1016/j.tibs.2014.01.003
Martin Dutertre, Fatima Zahra Chakrama, Emmanuel Combe, François-Olivier Desmet, Hussein Mortada, Micaela Polay Espinoza, Lise Gratadou, Didier Auboeuf (2014 Feb 28)

A recently evolved class of alternative 3′-terminal exons involved in cell cycle regulation by topoisomerase inhibitors.

Nature communications : 3395 : DOI : 10.1038/ncomms4395

Année de publication : 2012

Etienne Dardenne, Sandra Pierredon, Keltouma Driouch, Lise Gratadou, Magali Lacroix-Triki, Micaela Polay Espinoza, Eleonora Zonta, Sophie Germann, Hussein Mortada, Jean-Philippe Villemin, Martin Dutertre, Rosette Lidereau, Stéphan Vagner, Didier Auboeuf (2012 Nov 1)

Splicing switch of an epigenetic regulator by RNA helicases promotes tumor-cell invasiveness.

Nature structural & molecular biology : 1139-46 : DOI : 10.1038/nsmb.2390

Année de publication : 2011

Adrien Decorsière, Anne Cayrel, Stéphan Vagner, Stefania Millevoi (2011 Feb 1)

Essential role for the interaction between hnRNP H/F and a G quadruplex in maintaining p53 pre-mRNA 3′-end processing and function during DNA damage.

Genes & development : 220-5 : DOI : 10.1101/gad.607011
toutes les publications