Stress oxydant, régulation Rédox et destin cellulaire

Huang

Meng-Er Huang Chef d'équipe Tél :

Les espèces réactives de l’oxygène (ROS), ainsi qu’un  potentiel oxydo-réducteur (rédox) équilibré sont déterminants pour assurer correctement les fonctions moléculaires de la cellule. Des perturbations dans l’homéostasie rédox peuvent altérer les signaux cellulaires, et générer des lésions au niveau de toutes les macromolécules ; elles sont ainsi la source de nombreuses pathologies, humaines en particulier, notamment de maladies neurodégénératives et de cancers.

Notre activité de recherche a pour but de mieux comprendre la régulation rédox, les mécanismes de réponse au stress oxydant, ainsi que l’instabilité génomique et la mort cellulaire induites par les ROS. Nous utilisons deux modèles expérimentaux complémentaires, les lignées humaines et la levure S. cerevisiae.

 

Figure 1: Illustration de l’homéostasie rédox. Les espèces réactives de l’oxygène (ROS) majoritaires et les éléments antioxydants sont indiqués (panneau supérieur). SOD, Superoxide dismutases; PRX, peroxiredoxines; TRX, thioredoxines; GRX, glutaredoxines; GPX, glutathion peroxidases; GSH, glutathion. Les ROS sont impliquées dans la signalisation cellulaire, alors qu’une augmentation forte et prolongée de la quantité de ROS génère du stress oxydant.
Figure 1: Illustration de l’homéostasie rédox. Les espèces réactives de l’oxygène (ROS) majoritaires et les éléments antioxydants sont indiqués (panneau supérieur). SOD, Superoxide dismutases; PRX, peroxiredoxines; TRX, thioredoxines; GRX, glutaredoxines; GPX, glutathion peroxidases; GSH, glutathion. Les ROS sont impliquées dans la signalisation cellulaire, alors qu’une augmentation forte et prolongée de la quantité de ROS génère du stress oxydant.

Notre recherche actuelle s’articule autour de trois projets principaux. Le projet I s’intéresse à la fonction biologique du système à la réponse au stress oxydant (Figure 1). Il inclut l’étude du rôle des peroxiredoxines, des thioredoxines, et du glutathion dans le maintien de la stabilité génomique et la régulation de la mort cellulaire, tant chez la levure que dans les lignées humaines. Ces antioxydants représentent la première ligne de défense cellulaire contre les effets délétères du stress oxydant.

 

Récemment, nous avons caractérisé l’environnement et la régulation dynamique rédox de divers sous-compartiments cellulaires, au cours de plusieurs processus. (Figure 2). Le projet II a pour but de comprendre le rôle physiologique du complexe protéique Tah18/Dre2 chez S. cerevisiae à travers une approche de génétique et de biochimie. Nous étudions l’interaction fonctionnelle entre ce complexe et l’ADN polymérase delta qui réalise la réplication pendant la phase S.

 

Nous souhaitons comprendre comment ce complexe fait le lien entre la réplication de l’ADN et la biosynthèse des centres Fer-Soufre (Fe-S). Enfin, le projet III a pour but de développer une nouvelle approche thérapeutique basée sur la modulation de l’équilibre cellulaire rédox. Une meilleure sélectivité thérapeutique anticancéreuse est envisageable en faisant varier le niveau de ROS intracellulaires, car cellules normales et cancéreuses présentent intrinsèquement des états rédox différents. Nous modulons les conditions cellulaires rédox de façon contrôlée, et recherchons un effet sélectif et synergique en association avec certains traitements chimiques ou ionisants.

 

Figure 2: Adressage de sondes rédox fluorescentes (rxYFP) dans les compartiments cytosolique, nucléaire et mitochondrial (matrice) de cellules HeLa (panneau supérieur). Analyse au cours du temps des changements rédox au sein des différents compartiments cellulaires, en réponse à un traitement par H2O2 (panneau inférieur).
Figure 2: Adressage de sondes rédox fluorescentes (rxYFP) dans les compartiments cytosolique, nucléaire et mitochondrial (matrice) de cellules HeLa (panneau supérieur). Analyse au cours du temps des changements rédox au sein des différents compartiments cellulaires, en réponse à un traitement par H2O2 (panneau inférieur).

Publications clés

Année de publication : 2017

Elie Hatem, Nadine El Banna, Meng-Er Huang (2017 May 24)

Multifaceted roles of glutathione and glutathione-based systems in carcinogenesis and anticancer drug resistance.

Antioxidants & redox signaling : DOI : 10.1089/ars.2017.7134

Année de publication : 2016

Meng-Er Huang, Céline Facca, Zakaria Fatmi, Dorothée Baïlle, Safia Bénakli, Laurence Vernis (2016 Jul 11)

DNA replication inhibitor hydroxyurea alters Fe-S centers by producing reactive oxygen species in vivo.

Scientific reports : 29361 : DOI : 10.1038/srep29361

Année de publication : 2015

Tiantian He, Elie Hatem, Laurence Vernis, Ming Lei, Meng-Er Huang (2015 Dec 21)

PRX1 knockdown potentiates vitamin K3 toxicity in cancer cells: a potential new therapeutic perspective for an old drug.

Journal of experimental & clinical cancer research : CR : 152 : DOI : 10.1186/s13046-015-0270-2

Année de publication : 2014

Sandrine Ragu, Michèle Dardalhon, Sushma Sharma, Ismail Iraqui, Géraldine Buhagiar-Labarchède, Virginie Grondin, Guy Kienda, Laurence Vernis, Roland Chanet, Richard D Kolodner, Meng-Er Huang, Gérard Faye (2014 Sep 23)

Loss of the thioredoxin reductase Trr1 suppresses the genomic instability of peroxiredoxin tsa1 mutants.

PloS one : e108123 : DOI : 10.1371/journal.pone.0108123

Année de publication : 2013

Agata Banach-Latapy, Tiantian He, Michèle Dardalhon, Laurence Vernis, Roland Chanet, Meng-Er Huang (2013 Dec 1)

Redox-sensitive YFP sensors for monitoring dynamic compartment-specific glutathione redox state.

Free radical biology & medicine : 436-45 : DOI : 10.1016/j.freeradbiomed.2013.07.033
Tiantian He, Agata Banach-Latapy, Laurence Vernis, Michèle Dardalhon, Roland Chanet, Meng-Er Huang (2013 Apr 1)

Peroxiredoxin 1 knockdown potentiates β-lapachone cytotoxicity through modulation of reactive oxygen species and mitogen-activated protein kinase signals.

Carcinogenesis : 760-9 : DOI : 10.1093/carcin/bgs389
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