Signalisation cellulaire et oncogenèse

Ghysdael

Jacques Ghysdael Chef d'équipe Tél :

La transformation des cellules normales en cellules malignes résulte de l’activation d’oncogènes et de la perte de fonction de gènes suppresseurs de tumeur. La dérégulation des réseaux moléculaires contrôlés par ces gènes est essentielle pour que les cellules normales acquièrent les différents traits phénotypiques qui caractérisent les cellules tumorales.

Par ailleurs, les cellules composant une tumeur ne sont pas équivalentes dans leur capacité à ré-initier la maladie. Cette hétérogénéité change au cours de la progression tumorale et participe à l’échappement des cellules tumorales aux thérapies anti-tumorales. La progression tumorale dépend aussi d’un dialogue complexe entre cellules tumorales et cellules du micro-environnement. L’identification des points nodaux auxquels les événements pro-oncogéniques intrinsèques et extrinsèques aux cellules tumorales interagissent est important pour le développement de thérapies anti-tumorales efficaces.

 

Figure 1 : Anti-leukemic effects of treatment with calcineurin inhibitors cyclsporin A (CsA) and FK506 (Prog) in T-ALL bearing mice. Note reduction of leukemic blasts as compared to untreated (Unt) mice and re-initiation of normal hematopiesis in treated mice.
Figure 1 : Anti-leukemic effects of treatment with calcineurin inhibitors cyclsporin A (CsA) and FK506 (Prog) in T-ALL bearing mice. Note reduction of leukemic blasts as compared to untreated (Unt) mice and re-initiation of normal hematopiesis in treated mice.

 

Notre laboratoire a développé plusieurs modèles de leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) soit au travers de souris génétiquement modifiables, soit par la xénogreffe de cas diagnostiques de LAL dans des souris immunosupprimées afin d’identifier les voies oncogéniques critiques au maintien de ces leucémies et d’investiguer si le blocage de ces voies peut avoir un intérêt thérapeutique. Nous avons ainsi montré que la protéine phosphatase calcineurine (Cn) est activée dans les tumeurs malignes lymphoïdes et démontré qu’elle est essentielle à l’activité des cellules ré-initiatrices/souche des LAL-T (Medyouf et al 2007;. Gachet et al 2013). Les facteurs de NFAT sont des effecteurs importants de Cn dans les LAL-T et agissent par la répression de plusieurs voies suppressives de tumeur (Gachet et al 2013 et obs. non publiées). L’activité de Cn est aussi critique au recyclage de certains récepteurs de surface, critiques aux cellules de LAL-T (Passaro et al. en révision). Nous avons montré que l’activation de Cn/NFAT est dépendante de la voie WNT/FZD/Ca2+ non canonique dans les cellules LAL-T. L’inactivation du récepteur FZD impliqué ou sa neutralisation avec des anticorps monoclonaux interfère avec le processus leucémique (en préparation). Nous analysons si ceci est la règle dans les différentes sous-classes moléculaires de LAL-T et si la perte de fonction de la voie WNT/Ca2+ sensibilise les cellules T-ALL aux agents chimio-thérapeutiques.

Sur la base d’observations publiées (Dos Santos et al. Blood 2007) que l’activation continue du TCR entrave la progression des LAL-T, nous avons établi le potentiel anti-leucémique d’anticorps anti-TCR dans nos modèles murins de LAL-T. Cette analyse est maintenant étendue aux LAL-T humaines xénogreffées chez la souris. Le gène codant pour le facteur de remodelage de la chromatine Ikaros est fréquemment muté dans LAL-B induites par BCR-ABL. Nous avons généré le premier modèle murin montrant synergie entre BCR-ABL et la perte de fonction d’Ikaros (Virely et al., 2011). Nous avons identifié la signature transcriptomique Ikaros-dépendante dans ce modèle et constaté la capacité d’Ikaros à réguler négativement l’expression de plusieurs récepteurs tyrosine kinase (RTK). Des études génétiques ont démontré une fonction critique d’un de ces RTK dans les LAL-B induites par BCR-ABL. D’autre part, l’inhibition pharmacologique de ce RTK sensibilise ces cellules de LAL-B BCR-ABL+ aux effets  anti-leucémiques de Nilotinib in vitro et in vivo. (en préparation). L’extension de ces observations aux LAL-B Ph+ xénogreffées est en cours.

Publications clés

Année de publication : 2017

Rocchetti F, Tran Quang C, Maragno AL, Nguyen J, Lasgi C, Ghysdael J. (2017 Jan 1)

The calcineurin protein phosphatase is dispensable for BCR-ABL-induced B-ALL maintenance, propagation and response to dasatinib.

Leukemia : DOI : 10.1038/leu.2016.269

Année de publication : 2016

Amélie Trinquand, Nuno R Dos Santos, Christine Tran Quang, Francesca Rocchetti, Benedetta Zaniboni, Mohamed Belhocine, Cindy Da Costa de Jesus, Ludovic Lhermitte, Melania Tesio, Michael Dussiot, François-Loïc Cosset, Els Verhoeyen, Françoise Pflumio, Norbert Ifrah, Hervé Dombret, Salvatore Spicuglia, Lucienne Chatenoud, David-Alexandre Gross, Olivier Hermine, Elizabeth Macintyre, Jacques Ghysdael, Vahid Asnafi (2016 Sep 6)

Triggering the TCR Developmental Checkpoint Activates a Therapeutically Targetable Tumor Suppressive Pathway in T-cell Leukemia.

Cancer discovery : 972-85 : DOI : 10.1158/2159-8290.CD-15-0675

Année de publication : 2015

Diana Passaro, Marta Irigoyen, Claire Catherinet, Stéphanie Gachet, Cindy Da Costa De Jesus, Charlène Lasgi, Christine Tran Quang, Jacques Ghysdael (2015 Jun 8)

CXCR4 Is Required for Leukemia-Initiating Cell Activity in T Cell Acute Lymphoblastic Leukemia.

Cancer cell : 769-79 : DOI : 10.1016/j.ccell.2015.05.003
C Tran Quang, S Leboucher, D Passaro, L Fuhrmann, M Nourieh, A Vincent-Salomon, J Ghysdael (2015 Feb 26)

The calcineurin/NFAT pathway is activated in diagnostic breast cancer cases and is essential to survival and metastasis of mammary cancer cells.

Cell death & disease : e1658 : DOI : 10.1038/cddis.2015.14

Année de publication : 2014

D Bellanger, V Jacquemin, M Chopin, G Pierron, O A Bernard, J Ghysdael, M-H Stern (2014 Feb 1)

Recurrent JAK1 and JAK3 somatic mutations in T-cell prolymphocytic leukemia.

Leukemia : 417-9 : DOI : 10.1038/leu.2013.271

Année de publication : 2013

S Gachet, E Genescà, D Passaro, M Irigoyen, H Alcalde, C Clémenson, S Poglio, F Pflumio, A Janin, C Lasgi, S Dodier, M Soyer, G Duménil, J Ghysdael (2013 Dec 1)

Leukemia-initiating cell activity requires calcineurin in T-cell acute lymphoblastic leukemia.

Leukemia : 2289-300 : DOI : 10.1038/leu.2013.156
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