TGF-β et Oncogenèse

Mauviel

Alain Mauviel Chef d'équipe Tél :

La voie Hedgehog est critique pour le maintien de cellules souches, la structuration embryonnaire et la croissance, aussi bien chez les invertébrés que chez les vertébrés. Sa dérégulation est un trait caractéristique d’un certain nombre de cancers.

La réponse transcriptionnelle à la signalisation Hh est médiée par des facteurs de transcription à doigt de zinc de la famille GLI. GLI2 est supposée être le principal médiateur de la signalisation Hh, et régule de nombreuses fonctions cellulaires, telles que la progression du cycle cellulaire et l’apoptose. GLI1, une cible de la voie Hedgehog, est souvent exprimée à des niveaux élevés dans divers cancers et constitue une base pour le ciblage thérapeutique de la voie Hedgehog. Cette approche n’est efficace que dans les tumeurs portant des mutations activatrices de la voie.

Figure 1
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Notre travail de ces dernières années montre que GLI2 est une cible transcriptionnelle directe du TGF-β, contrôlant la perte d’expression de la E-cadhérine et augmentant le potentiel invasif et métastatique des cellules tumorales (figure 1). Nous avons également démontré l’importance de la signalisation TGF-β autocrine dans l’invasion et les métastases du mélanome, et montré l’efficacité du ciblage thérapeutique spécifique de cette voie dans des approches thérapeutiques précliniques contre le mélanome. Notre travail suggère fortement que le TGF-β est capable d’induire une réponse Hedgehog-like en l’absence de ligands Hedgehog, ce qui pourrait expliquer l’échec du ciblage thérapeutique la voie Hedgehog dans les tumeurs exprimant des niveaux élevés de TGF-β.

 

L’équipe se concentre sur l’élucidation de la complexité des interactions entre diverses voies de signalisation au cours de la progression tumorale, avec un accent particulier sur les TGF-β. Un intérêt majeur réside dans la compréhension de la façon dont GLI2, un médiateur clé de signalisation Hedgehog, contribue aux effets pro-métastatiques de TGF-β dans divers types de tumeurs, indépendamment de signalisation Hedgehog. Un autre domaine de recherche important consiste à déchiffrer les relations complexes entre l’activation de la voie Hippo par la densité cellulaire et les réponses cellulaires à TGF-β en ce qui concerne le contrôle de la transcription associée à YAP/TAZ, dans le cadre de la transition épithéliale-mésenchymateuse et l’acquisition d’un phénotype invasif par les cellules tumorales.

Publications clés

Année de publication : 2015

Flore Nallet-Staub, Xueqian Yin, Cristèle Gilbert, Véronique Marsaud, Saber Ben Mimoun, Delphine Javelaud, Edward B Leof, Alain Mauviel (2015 Mar 9)

Cell density sensing alters TGF-β signaling in a cell-type-specific manner, independent from Hippo pathway activation.

Developmental cell : 640-51 : DOI : 10.1016/j.devcel.2015.01.011

Année de publication : 2013

Carole Y Perrot, Delphine Javelaud, Alain Mauviel (2013 Feb 1)

Overlapping activities of TGF-β and Hedgehog signaling in cancer: therapeutic targets for cancer treatment.

Pharmacology & therapeutics : 183-99 : DOI : 10.1016/j.pharmthera.2012.10.002

Année de publication : 2011

Delphine Javelaud, Vasileia I Alexaki, Sylviane Dennler, Khalid S Mohammad, Theresa A Guise, Alain Mauviel (2011 Aug 23)

TGF-β/SMAD/GLI2 signaling axis in cancer progression and metastasis.

Cancer research : 5606-10 : DOI : 10.1158/0008-5472.CAN-11-1194

Année de publication : 2010

Vasileia-Ismini Alexaki, Delphine Javelaud, Leon C L Van Kempen, Khalid S Mohammad, Sylviane Dennler, Flavie Luciani, Keith S Hoek, Patricia Juàrez, James S Goydos, Pierrick J Fournier, Claire Sibon, Corine Bertolotto, Franck Verrecchia, Simon Saule, Veronique Delmas, Robert Ballotti, Lionel Larue, Philippe Saiag, Theresa A Guise, Alain Mauviel (2010 Jul 21)

GLI2-mediated melanoma invasion and metastasis.

Journal of the National Cancer Institute : 1148-59 : DOI : 10.1093/jnci/djq257
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