Développement Normal et Pathologique des Mélanocytes

Larue

Lionel Larue Chef d'équipe Tél :

Les cancers de la peau et particulièrement les mélanomes augmentent constamment dans les pays occidentaux ; leur incidence double tous les 12 ans.

 

Figure 1: Représentation schématique de l’initiation et de la progression de mélanome cutané; un processus multi-étapes. La mélanomagenèse utilise différents mécanismes cellulaires qui sont associés à des mutations activatrices / induction de l’expression d’oncogène (en rouge - NRAS, BRAF ou/et β-caténine), ou des mutations inactivatrices / répression de l’expression de suppresseur de tumeurs (en bleu - NF1, p16, PTEN ou/et CDH1). RGP, phase radiale de croissance ; VGP, phase verticale de croissance (voir Conde-Perez et Larue, 2014).
Figure 1: Représentation schématique de l’initiation et de la progression de mélanome cutané; un processus multi-étapes. La mélanomagenèse utilise différents mécanismes cellulaires qui sont associés à des mutations activatrices / induction de l’expression d’oncogène (en rouge – NRAS, BRAF ou/et β-caténine), ou des mutations inactivatrices / répression de l’expression de suppresseur de tumeurs (en bleu – NF1, p16, PTEN ou/et CDH1). RGP, phase radiale de croissance ; VGP, phase verticale de croissance (voir Conde-Perez et Larue, 2014).

Les raisons épidémiologiques sont tout à fait claires : soleil, pollution, migration ethnique et style de vie. Cependant, les mécanismes moléculaires associés à cette transformation ne sont pas encore entièrement élucidés, bien que l’on ait clairement montré que les protéines appartenant aux voies de signalisation MAPK, PI3K/PTEN et β-caténine sont impliquées. Pour mieux comprendre la mélanomagenèse, l’hétérogénéité et la plasticité cellulaire, et la résistance des mélanomes aux thérapies nous étudions la mise en place et le renouvellement des mélanocytes, aussi bien que la melanomagenèse.

 

Il est très clair que la voie de signalisation MAPK induit la prolifération des mélanocytes et leur sénescence. De même l’absence de PTEN ou p16, ou l’activation de β-caténine permet le « bypass » de sénescence. Cependant, la grande majorité des cellules peut être mutée pour ces deux types de protéines, mais cela ne suffit pas pour initier la formation d’un mélanome. Ceci indique que l’initiation d’un mélanome n’est toujours pas entièrement comprise. L’initiation est suivie par la progression (pouvant impliquer CDH1), elle-même associée à une hétérogénéité moléculaire (pouvant impliquer MITF et BRN2).

 

 

Figure 2 : La coopération des mutations NRAS et β-caténine entraîne la formation de mélanome ayant comme origine cellulaire les cellules souches mélanocytaire/cellules s’amplifiant de manière transitoire (Delmas et al., 2007).
Figure 2 : La coopération des mutations NRAS et β-caténine entraîne la formation de mélanome ayant comme origine cellulaire les cellules souches mélanocytaire/cellules s’amplifiant de manière transitoire (Delmas et al., 2007).

Pour comprendre/améliorer la prévention, le diagnostic précoce, la transformation cellulaire et la thérapie, nous pensons qu’il est crucial de mieux connaître les mécanismes moléculaires et cellulaires ayant lieu lors du développement normal et pathologique de ce lignage cellulaire et pendant l’initiation/progression de mélanome d’une manière cellule autonome et non-autonome. Les informations de génétique humaines, associées aux modèles de mélanomes murins que nous produirons et étudierons, nous permettrons de mieux comprendre les évènements moléculaires et cellulaires ayant lieu lors de l’oncogenèse.

Ainsi, notre but général est de mieux comprendre les mécanismes cellulaires et moléculaires associés au développement normal et pathologique des mélanocytes. Ce but général a cinq objectifs principaux (i) mieux comprendre la signalisation induite par β-caténine lors de l’établissement et le renouvellement des mélanocytes, (ii) mieux comprendre la coopération entre des UV et la signalisation β-caténine, (iii) induire la coopération de différentes voies de signalisation pendant la mélanomagenèse, (iv) évaluer l’importance respective de MITF et BRN2 pendant l’initiation et la progression des mélanomes, et (v) produire des modèles pertinents de mélanomes pour l’Homme.

Publications clés

Année de publication : 2015

F Rambow, A Bechadergue, F Luciani, G Gros, M Domingues, J Bonaventure, G Meurice, J-C Marine, L Larue (2015 Dec 16)

Regulation of melanoma progression through the TCF4/miR-125b/NEDD9 cascade.

The Journal of investigative dermatology : DOI : 10.1016/j.jid.2016.02.803
Florian Rambow, Bastien Job, Valérie Petit, Franck Gesbert, Véronique Delmas, Hannah Seberg, Guillaume Meurice, Eric Van Otterloo, Philippe Dessen, Caroline Robert, Daniel Gautheret, Robert A Cornell, Alain Sarasin, Lionel Larue (2015 Oct 23)

New Functional Signatures for Understanding Melanoma Biology from Tumor Cell Lineage-Specific Analysis.

Cell reports : 840-53 : DOI : 10.1016/j.celrep.2015.09.037
Alejandro Conde-Perez, Gwendoline Gros, Christine Longvert, Malin Pedersen, Valérie Petit, Zackie Aktary, Amaya Viros, Franck Gesbert, Véronique Delmas, Florian Rambow, Boris C Bastian, Andrew D Campbell, Sophie Colombo, Isabel Puig, Alfonso Bellacosa, Owen Sansom, Richard Marais, Leon C L T Van Kempen, Lionel Larue (2015 Aug 27)

A caveolin-dependent and PI3K/AKT-independent role of PTEN in β-catenin transcriptional activity.

Nature communications : 6 : 8093 : DOI : 10.1038/ncomms9093

Année de publication : 2013

S J Gallagher, F Rambow, M Kumasaka, D Champeval, A Bellacosa, V Delmas, L Larue (2013 Apr 25)

Beta-catenin inhibits melanocyte migration but induces melanoma metastasis.

Oncogene : 2230-8 : DOI : 10.1038/onc.2012.229

Année de publication : 2012

Irina Berlin, Laurence Denat, Anne-Lise Steunou, Isabel Puig, Delphine Champeval, Sophie Colombo, Karen Roberts, Elise Bonvin, Yveline Bourgeois, Irwin Davidson, Véronique Delmas, Laurence Nieto, Colin R Goding, Lionel Larue (2012 Jan 30)

Phosphorylation of BRN2 modulates its interaction with the Pax3 promoter to control melanocyte migration and proliferation.

Molecular and cellular biology : 1237-47 : DOI : 10.1128/MCB.06257-11

Année de publication : 2011

Salvatore Cortellino, Jinfei Xu, Mara Sannai, Robert Moore, Elena Caretti, Antonio Cigliano, Madeleine Le Coz, Karthik Devarajan, Andy Wessels, Dianne Soprano, Lara K Abramowitz, Marisa S Bartolomei, Florian Rambow, Maria Rosaria Bassi, Tiziana Bruno, Maurizio Fanciulli, Catherine Renner, Andres J Klein-Szanto, Yoshihiro Matsumoto, Dominique Kobi, Irwin Davidson, Christophe Alberti, Lionel Larue, Alfonso Bellacosa (2011 Feb 18)

Thymine DNA glycosylase is essential for active DNA demethylation by linked deamination-base excision repair.

Cell : 67-79 : DOI : 10.1016/j.cell.2011.06.020
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