Signalisation Raf et Maf dans l’oncogenèse et le développement

Eychène

Alain Eychène Chef d'équipe Tél :

pouponnot

Celio Pouponnot Chef d'équipe Tél :

Notre équipe s’intéresse à deux familles d’oncoprotéines : les protéines kinases de la famille Raf et les facteurs de transcription de la famille Maf. Nous avons identifié et caractérisé un membre de chacune de ces deux familles : B-Raf et MafA. Nous étudions la régulation de leur activité, leur fonction physiologique au cours du développement et leur rôle dans les processus oncogeniques, en utilisant des modèles murins.

Le gène BRAF est fréquemment muté dans les cancers humains, avec une incidence très élevée dans le mélanome. Nous avons montré la contribution majeure de la voie de signalisation B-RafV600E/MEK/ERK sur le phénotype transformé des cellules de mélanome.  Nos projets actuels, basés sur l’utilisation de modèles murins, portent sur le rôle respectif de B-Raf et de C-Raf, une kinase homologue, sur le développement du lignage mélanocytaire et du mélanome. Nous avons établi que B-Raf et C-Raf étaient nécessaires à l’autorenouvellement des cellules souches mélanocytaires. Récemment nous avons montré que les protéines Raf exercent à la fois des fonctions spécifiques et compensatoires au cours de la progression tumorale du mélanome induit par la mutation de NRAS (soumis).

Figure 1 : Les protéines Raf sont nécessaires à l’autorenouvellement des cellules souches mélanocytaires.
Figure 1 : Les protéines Raf sont nécessaires à l’autorenouvellement des cellules souches mélanocytaires.

Les oncoprotéines Maf appartiennent à la superfamille des facteurs de transcription AP-1, caractérisée par un domaine de liaison à l’ADN de type bZip (Fig.2). Les mécanismes par lesquels elles contribuent au phénotype malin restent très mal caractérisés.  Nous avons établi que la régulation majeure des oncoprotéines Maf dépend de leur phosphorylation par GSK3, un processus altéré dans diverses pathologies humaines (Fig.2).Ces phosphorylations couplent une augmentation de leur activité transactivatrice et leur ubiquitination et dégradation. Ainsi, l’activité transformante des protéines Maf dépend très largement du contexte cellulaire et notamment de leur phosphorylation par GSK3. Nous avons récemment montré que ce processus pouvait être ciblé d’un point de vue thérapeutique. Nos projets en cours  portent sur le développement d’un modèle de souris « Knock-in » afin d’étudier le rôle physiologique de ces phosphorylations au cours du développement. Récemment, nous avons également établi que les protéines MAF étaient impliquées dans le Médulloblastome et étudions actuellement les mécanismes par lesquels elles contribuent au développement et à l’agressivité de cette tumeur pédiatrique.

Nos projets en cours portent sur :

  • la signalisation Ras/Raf dans le développement des mélanocytes et du mélanome,
  • le rôle des protéines Maf dans les cancers pédiatriques et notamment le médulloblastome.
Figure 2: Le domaine de transactivation des protéines Maf (Rouge) est phosphorylé par diverses kinases ce qui module son activité/ Panneau du bas : embryon de souris exprimant le gène de la -galactosidase au locus MafA.
Figure 2: Le domaine de transactivation des protéines Maf (Rouge) est phosphorylé par diverses kinases ce qui module son activité/
Panneau du bas : embryon de souris exprimant le gène de la -galactosidase au locus MafA.

Publications clés

Année de publication : 2017

Coralie Dorard, Charlène Estrada, Céline Barbotin, Magalie Larcher, Alexandra Garancher, Jessy Leloup, Friedrich Beermann, Manuela Baccarini, Celio Pouponnot, Lionel Larue, Alain Eychène, Sabine Druillennec (2017 May 13)

RAF proteins exert both specific and compensatory functions during tumour progression of NRAS-driven melanoma.

Nature communications : 15262 : DOI : 10.1038/ncomms15262

Année de publication : 2015

Marcello Niceta, Emilia Stellacci, Karen W Gripp, Giuseppe Zampino, Maria Kousi, Massimiliano Anselmi, Alice Traversa, Andrea Ciolfi, Deborah Stabley, Alessandro Bruselles, Viviana Caputo, Serena Cecchetti, Sabrina Prudente, Maria T Fiorenza, Carla Boitani, Nicole Philip, Dmitriy Niyazov, Chiara Leoni, Takaya Nakane, Kim Keppler-Noreuil, Stephen R Braddock, Gabriele Gillessen-Kaesbach, Antonio Palleschi, Philippe M Campeau, Brendan H L Lee, Celio Pouponnot, Lorenzo Stella, Gianfranco Bocchinfuso, Nicholas Katsanis, Katia Sol-Church, Marco Tartaglia (2015 Jan 22)

Mutations Impairing GSK3-Mediated MAF Phosphorylation Cause Cataract, Deafness, Intellectual Disability, Seizures, and a Down Syndrome-like Facies.

American journal of human genetics : 816-25 : DOI : 10.1016/j.ajhg.2015.03.001
Caterina Pegoraro, Ana Leonor Figueiredo, Frédérique Maczkowiak, Celio Pouponnot, Alain Eychène, Anne H Monsoro-Burq (2015 Jan 20)

PFKFB4 controls embryonic patterning via Akt signalling independently of glycolysis.

Nature communications : 5953 : DOI : 10.1038/ncomms6953

Année de publication : 2014

Catherine Dehainault, Alexandra Garancher, Laurent Castéra, Nathalie Cassoux, Isabelle Aerts, François Doz, Laurence Desjardins, Livia Lumbroso, Rocío Montes de Oca, Geneviève Almouzni, Dominique Stoppa-Lyonnet, Celio Pouponnot, Marion Gauthier-Villars, Claude Houdayer (2014 May 23)

The survival gene MED4 explains low penetrance retinoblastoma in patients with large RB1 deletion.

Human molecular genetics : 5243-50 : DOI : 10.1093/hmg/ddu245

Année de publication : 2013

N I Herath, N Rocques, A Garancher, A Eychène, C Pouponnot (2013 Jul 31)

GSK3-mediated MAF phosphorylation in multiple myeloma as a potential therapeutic target.

Blood cancer journal : e175 : DOI : 10.1038/bcj.2013.67

Année de publication : 2011

Agathe Valluet, Sabine Druillennec, Céline Barbotin, Coralie Dorard, Anne H Monsoro-Burq, Magalie Larcher, Celio Pouponnot, Manuela Baccarini, Lionel Larue, Alain Eychène (2011 Sep 19)

B-Raf and C-Raf are required for melanocyte stem cell self-maintenance.

Cell reports : 774-80 : DOI : 10.1016/j.celrep.2012.08.020
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