Notre équipe s’intéresse à deux familles d’oncoprotéines : les protéines kinases de la famille Raf et les facteurs de transcription de la famille Maf. Nous avons identifié et caractérisé un membre de chacune de ces deux familles : B-Raf et MafA. Nous étudions la régulation de leur activité, leur fonction physiologique au cours du développement et leur rôle dans les processus oncogeniques, en utilisant des modèles murins.
Le gène BRAF est fréquemment muté dans les cancers humains, avec une incidence très élevée dans le mélanome. Nous avons montré la contribution majeure de la voie de signalisation B-RafV600E/MEK/ERK sur le phénotype transformé des cellules de mélanome. Nos projets actuels, basés sur l’utilisation de modèles murins, portent sur le rôle respectif de B-Raf et de C-Raf, une kinase homologue, sur le développement du lignage mélanocytaire et du mélanome. Nous avons établi que B-Raf et C-Raf étaient nécessaires à l’autorenouvellement des cellules souches mélanocytaires. Récemment nous avons montré que les protéines Raf exercent à la fois des fonctions spécifiques et compensatoires au cours de la progression tumorale du mélanome induit par la mutation de NRAS.
Les oncoprotéines Maf appartiennent à la superfamille des facteurs de transcription AP-1, caractérisée par un domaine de liaison à l’ADN de type bZip (Fig.2). Les mécanismes par lesquels elles contribuent au phénotype malin restent très mal caractérisés. Nous avons établi que la régulation majeure des oncoprotéines Maf dépend de leur phosphorylation par GSK3, un processus altéré dans diverses pathologies humaines (Fig.2). Ces phosphorylations couplent une augmentation de leur activité transactivatrice et leur ubiquitination et dégradation. Ainsi, l’activité transformante des protéines Maf dépend très largement du contexte cellulaire et notamment de leur phosphorylation par GSK3. Nous avons récemment montré que ce processus pouvait être ciblé d’un point de vue thérapeutique. Nos projets en cours portent sur le développement d’un modèle de souris « Knock-in » afin d’étudier le rôle physiologique de ces phosphorylations au cours du développement. Récemment, nous avons également établi que les protéines MAF étaient impliquées dans le Médulloblastome et étudions actuellement les mécanismes par lesquels elles contribuent au développement et à l’agressivité de cette tumeur pédiatrique.
Nos projets en cours portent sur :
- la signalisation Ras/Raf dans le développement des mélanocytes et du mélanome,
- le rôle des protéines Maf dans les cancers pédiatriques et notamment le médulloblastome.
Panneau du bas : embryon de souris exprimant le gène de la -galactosidase au locus MafA.
