Réparation, Recombinaison et Cancer

Dutreix

Marie Dutreix Chef d'équipe Tél :

L’équipe développe de nouvelles thérapies anticancéreuses associant radio-et/ou chimio- thérapie pour combattre la résistance des tumeurs aux traitements conventionnels tout en limitant leurs effets adverses.

De nouvelles molécules appelées DBait inhibant plusieurs des voies principales de la réparation des lésions de l’ADN ont été développées dans notre laboratoire.

Nos travaux ont permis :

Figure 1 : inhibition de la réparation par Dbait.
Figure 1 : inhibition de la réparation par les DBait
  • D’analyser le mécanisme d’action des DBait (petites molécules leurres d’ADN double brin qui miment les cassures d’ADN).
  • De développer des dérivés de DBait comportant un résidu cholestérol (AsiDNA) qui facilite la pénétration du médicament dans les cellules sans l’aide d’agent de transfection et d’étudier le ciblage spécifique d’AsiDNA pour les cellules tumorales.
  • De démontrer le potentiel clinique des molécules AsiDNA dans un essai clinique de phase 1 (en association avec la radiothérapie dans le traitement des mélanomes en transit).
  • De développer des protocoles d’utilisation d’AsiDNA en association, d’une part avec d’autres agents de chimiothérapie (5-FU, Carboplatine, Irinotecan, Doxorubicine) dans les tumeurs solides (cancer du côlon, hépatocarcinome, cancer du sein), d’autre part en association avec la radiothérapie et/ou des chimiothérapies cytotoxiques (Etoposide, Cyclophosphamide, Vincristine) dans les cancers hématologiques.
  • De tester des protocoles d’utilisation d’AsiDNA en association avec les inhibiteurs de poly(ADP-ribose) polymérase et de prouver la validité du concept de léthalité synthétique induite par des combinaisons de thérapies ciblées.

En collaboration avec la société ONXEO (www.onxeo.com), l’équipe prépare le prochain essai clinique de l’administration par voie systémique d’AsiDNA chez des patients présentant des tumeurs solides (démarrage 2018).

Identification de marqueurs de sensibilité aux traitements antitumoraux dont les DBait

La survie des cellules tumorales présentant une instabilité génétique spontanée dépend de la réparation de l’ADN. Nous avons confirmé que cette caractéristique intrinsèque des tumeurs et métastases est une condition préalable à la sensibilité aux AsiDNA et avons montré que la présence de micronoyaux dans les cellules tumorales d’une biopsie est un bon pronostic de la réponse aux DBait. L’étude de la faisabilité et de la distribution de ce marqueur dans différents types de cancer est en cours.

Nous développons de nouvelles modalités de radiothérapie

  • Les irradiations à ultra-haut débit de dose (FLASH)

Flash FrançaisEn 2014, après de long travaux l’équipe de V. Favaudon à l’Institut Curie démontrait pour la première fois que l’irradiation FLASH épargne les cellules normales du poumon de la fibrose induite par la radiothérapie tout en maintenant l’efficacité antitumorale. Cette augmentation du différentiel de réponse entre tumeurs et tissus sains suggère que la méthode pourrait être utilisée soit pour réduire l’incidence de complications, soit pour augmenter l’efficacité antitumorale.

L’équipe concentre ses efforts sur l’étude des mécanismes physiques, physico-chimiques et biologiques sous-jacents à l’effet FLASH (dose optimale, débit de dose, oxygénation, compartiment physiologique, voies moléculaires et cellulaires…) et participe aux études visant à porter la technique au stade des essais cliniques.

  • Les plasmas froids

Les plasmas froids sont constitués par un gaz ionisé obtenu à pression atmosphérique et température ambiante et sont utilisés pour des applications biomédicales telles que la cicatrisation, la stérilisation, la décontamination. Ils sont composés d’un mélange comprenant des espèces réactives de l’oxygène et de l’azote (RONS), des radicaux libres, un champ électrique, des photons, des atomes et molécules excités. Une partie de l’équipe, en collaboration étroite avec les physiciens spécialistes des plasmas du laboratoire LPGP à Orsay (qui développe et fournit le générateur de plasma utilisant de l’hélium) exploitent les propriétés des plasmas froids dans le but de traiter et éliminer les cellules tumorales.

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Nos projets de recherche fondamentale visent à établir des traitements anti-cancéreux innovants et améliorer la compréhension des mécanismes qui sous-tendent leurs effets. Ils débouchent sur des programmes de recherche translationnelle basés sur des modèles animaux en vue d’établir des protocoles adéquats pour de futures études cliniques chez l’homme.

Ces projets sont intégrés dans le projet AMI NanoTheRad, réseau local organisé par l’université Paris-Saclay (https://www.universite-parissaclay.fr/fr/recherche/projet/nanotherad#presentation-3553) et le réseau Européen ITN-Radiate (www.radiate.eu).

Publications clés

Année de publication : 2018

Annalisa Patriarca, Charles Fouillade, Michel Auger, Frédéric Martin, Frédéric Pouzoulet, Catherine Nauraye, Sophie Heinrich, Vincent Favaudon, Samuel Meyroneinc, Rémi Dendale, Alejandro Mazal, Philip Poortmans, Pierre Verrelle, Ludovic De Marzi (2018 Nov 1)

Experimental set-up for FLASH proton irradiation of small animals using a clinical system

International Journal of Radiation Oncology • Biology • Physics : 102 : 619-626 : DOI : 10.1016/j.ijrobp.2018.06.403

Année de publication : 2017

Sylvain Thierry, Wael Jdey, Solana Alculumbre, Vassili Soumelis, Patricia Noguiez-Hellin, Marie Dutreix (2017 Sep 27)

The DNA repair inhibitor Dbait is specific for malignant hematologic cells in blood.

Molecular cancer therapeutics : DOI : molcanther.0405.2017
Biau J., Chautard E., De Koning L., Court F., Pereira B., Verrelle P., Dutreix M. (2017 Jul 1)

Predictive biomarkers of resistance to hypofractionated radiotherapy in high grade glioma

RADIATION ONCOLOGY : 12 : 123 : DOI : 10.1186/s13014-017-0858-0

Année de publication : 2016

Wael Jdey, Sylvain Thierry, Christophe Russo, Flavien Devun, Muthana Al Abo, Patricia Noguiez-Hellin, Jian-Sheng Sun, Emmanuel Barillot, Andrei Zinovyev, Inna Kuperstein, Yves Pommier, Marie Dutreix (2016 Aug 26)

Drug Driven Synthetic Lethality: bypassing tumor cell genetics with a combination of Dbait and PARP inhibitors.

Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research : DOI : clincanres.1193.2016
C Le Tourneau, B Dreno, Y Kirova, J J Grob, T Jouary, C Dutriaux, L Thomas, C Lebbé, L Mortier, P Saiag, M F Avril, E Maubec, P Joly, P Bey, J M Cosset, J S Sun, B Asselain, F Devun, M E Marty, M Dutreix (2016 May 4)

First-in-human phase I study of the DNA-repair inhibitor DT01 in combination with radiotherapy in patients with skin metastases from melanoma.

British journal of cancer : 1199-205 : DOI : 10.1038/bjc.2016.120
Tina Gruosso, Virginie Mieulet, Melissa Cardon, Brigitte Bourachot, Yann Kieffer, Flavien Devun, Thierry Dubois, Marie Dutreix, Anne Vincent-Salomon, Kyle Malcolm Miller, Fatima Mechta-Grigoriou (2016 Mar 24)

Chronic oxidative stress promotes H2AX protein degradation and enhances chemosensitivity in breast cancer patients.

EMBO molecular medicine : 527-49 : DOI : 10.15252/emmm.201505891
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