Réparation, Recombinaison et Cancer

Dutreix

Marie Dutreix Chef d'équipe Tél :

De nombreux traitements antitumoraux agissent en endommageant directement ou indirectement l’ADN des chromosomes. Si les dommages restent non réparés, ils conduisent à la perte de l’information génétique et à la mort cellulaire. Étant donné que les voies de réparation de l’ADN permettent aux cellules cancéreuses de survivre en réparant ces lésions endommagés, leur inactivation associée à la chimiothérapie ou la radiothérapie devrait potentiellement augmenter l’effet de ces traitements.

Des petites molécules inhibant plusieurs des voies principales de la réparation de l’ADN ont été développées dans notre laboratoire.

Pour mieux comprendre les défauts de réparation d’ADN dans des tumeurs spécifiques et les voies de compensation possibles, nous avons développé des molécules d’ADN de petite taille (appelé Dbait) qui miment les cassures double brin (DSB) et déclenchent l’activation de deux des enzymes de signalisation des lésions de l’ADN, la kinase dépendante de l’ADN (DNA -PK) (Quanz et al., 2009) et la poly-ADP ribose polymérase (PARP) (Croset et al., 2013). Les modifications cellulaires résultant de cette activation « artificielle » conduisent au piégeage des protéines de réparation d’ADN, inhibant ainsi leur activité. Une partie des projets de laboratoire visent à identifier toutes les modifications cellulaires induites par les Dbait et leurs conséquences respectives sur la réparation de l’ADN et la survie cellulaire.

Figure 1 : inhibition de la réparation par Dbait.
Figure 1 : inhibition de la réparation par Dbait.

Les Dbait sont un outil unique pour identifier de nouvelles cibles de DNA-PK. En utilisant la spectrométrie de masse, nous avons identifié 26 protéines qui sont hautement phosphorylées après activation de DNA-PK par les Dbait. La plupart de ces protéines sont impliquées dans la stabilité et dégradation des protéines, la signalisation cellulaire et le cytosquelette. Par exemple, la vimentine est phosphorylée par la DNA-PK à Ser-59 et localise au niveau des protubérences des cellules et HSP90 est phosphorylée par DNA-PK à Thr-7 et sécrété après le traitement Dbait. Nous montrons que DNA-PK joue un rôle important dans la sécrétion de la cellule et agit sur microenvironnement tumoral en contrôlant les inhibiteurs de métalloprotéines (protéines TIMP). La déplétion en DNA-PK ou l’hyperactivation avec Dbait modifient la migration des cellules et les propriétés métastatiques de tumeurs.
Les études précliniques confirment l’activité anti-tumorale de DT01 (Dbait conjugué à un dérivé du cholestérol) en monothérapie et en combinaison avec la radiothérapie (RT) dans le mélanome (Biau néoplasie 2014; 16 (10):.. 835-44), le glioblastome et humain carcinome du larynx. DT01 sensibilise les métastases du côlon à la chimiothérapie et hyperthermie. Une activité anti-tumorale élevée a également été observée dans le carcinome du cancer du sein et dans le traitement de l’hépatocarcinome. Plusieurs essais cliniques sont en préparation.

DT01 en association avec la radiothérapie est testé pour la première fois chez l’homme dans un essai clinique de phase I chez des patients atteints de mélanome en transit (essai de DRIIM, NCT 01469455 #).

Publications clés

Année de publication : 2017

Biau J., Chautard E., De Koning L., Court F., Pereira B., Verrelle P., Dutreix M. (2017 Jul 1)

Predictive biomarkers of resistance to hypofractionated radiotherapy in high grade glioma

RADIATION ONCOLOGY : 12 : DOI : 10.1186/s13014-017-0858-0

Année de publication : 2016

Wael Jdey, Sylvain Thierry, Christophe Russo, Flavien Devun, Muthana Al Abo, Patricia Noguiez-Hellin, Jian-Sheng Sun, Emmanuel Barillot, Andrei Zinovyev, Inna Kuperstein, Yves Pommier, Marie Dutreix (2016 Aug 26)

Drug Driven Synthetic Lethality: bypassing tumor cell genetics with a combination of Dbait and PARP inhibitors.

Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research : DOI : clincanres.1193.2016
C Le Tourneau, B Dreno, Y Kirova, J J Grob, T Jouary, C Dutriaux, L Thomas, C Lebbé, L Mortier, P Saiag, M F Avril, E Maubec, P Joly, P Bey, J M Cosset, J S Sun, B Asselain, F Devun, M E Marty, M Dutreix (2016 May 4)

First-in-human phase I study of the DNA-repair inhibitor DT01 in combination with radiotherapy in patients with skin metastases from melanoma.

British journal of cancer : 1199-205 : DOI : 10.1038/bjc.2016.120
Tina Gruosso, Virginie Mieulet, Melissa Cardon, Brigitte Bourachot, Yann Kieffer, Flavien Devun, Thierry Dubois, Marie Dutreix, Anne Vincent-Salomon, Kyle Malcolm Miller, Fatima Mechta-Grigoriou (2016 Mar 24)

Chronic oxidative stress promotes H2AX protein degradation and enhances chemosensitivity in breast cancer patients.

EMBO molecular medicine : 527-49 : DOI : 10.15252/emmm.201505891

Année de publication : 2015

Ewa Kotula, Nathalie Berthault, Celine Agrario, Marie-Christine Lienafa, Anthony Simon, Florent Dingli, Damarys Loew, Vonick Sibut, Simon Saule, Marie Dutreix (2015 May 29)

DNA-PKcs plays role in cancer metastasis through regulation of secreted proteins involved in migration and invasion.

Cell cycle (Georgetown, Tex.) : 1961-72 : DOI : 10.1080/15384101.2015.1026522

Année de publication : 2014

Flavien Devun, Julian Biau, Michel Huerre, Amélie Croset, Jian-Sheng Sun, Alban Denys, Marie Dutreix (2014 Apr 14)

Colorectal cancer metastasis: the DNA repair inhibitor Dbait increases sensitivity to hyperthermia and improves efficacy of radiofrequency ablation.

Radiology : 736-46 : DOI : 10.1148/radiol.13130805
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