Signalisation, développement et tumeurs cérébrales

Olivier Ayrault

Olivier Ayrault Chef d'équipe Tél :

Le médulloblastome (MB) est la tumeur cérébrale maligne la plus fréquente chez l’enfant. Il s’agit d’une tumeur neuro-ectodermique localisée au niveau du cervelet. Aujourd’hui, la prise en charge des patients est lourde et inclut la chirurgie, la chimiothérapie et un protocole de radiothérapie. Le pronostic de la maladie s’est beaucoup amélioré au cours des vingt dernières années, cependant à long terme, ces bons résultats sont ternis par de lourdes séquelles neurocognitives dues aux traitements. Dans ce contexte, le développement de  nouvelles stratégies thérapeutiques pour le traitement du médulloblastome est une priorité. Les MBs sont des tumeurs très hétérogènes, aujourd’hui il est admis qu’il existe quatre groupes au sein du MB, néanmoins ceux-ci partagent, pour la plupart, des altérations dans les voies de signalisation impliquées dans le développement. Le groupe 1 présente une activation constitutive de la voie WNT (15% des cas). Le second groupe est caractérisé par une surexpression de gènes impliqués dans la voie de signalisation Sonic Hedgehog (SHH) et représente environ 25% des cas chez l’homme. Enfin, les autres médulloblastomes (groupes 3 et 4) proviennent d’origines moléculaires différentes et représentent, à eux deux, plus de la moitié des cas de MB.

Notre objectif majeur au sein du laboratoire est de décrypter les mécanismes fondamentaux liés à la biologie du MB dans le but de trouver de nouvelles stratégies thérapeutiques. Pour cela nous avons développé des outils adaptés dans le domaine de la biochimie, la biologie cellulaire et des modèles murins (Fig . 1).

Figure 1: Schéma représentant les stratégies et les techniques utilisées pour l’étude du médulloblastome.
Figure 1: Schéma représentant les stratégies et les techniques utilisées pour l’étude du médulloblastome.

Atoh1 est un facteur de transcription de type hélice-boucle-hélice essentiel à la formation du cervelet mais aussi du SHH MB. Récemment, nous avons montré que la surexpression d’Atoh1 dans des progéniteurs des neurones en grains du cervelet induit la formation de MB SHH in vivo. De plus, son inactivation dans les tumeurs conduit à l’arrêt de la prolifération tumorale in vivo.

Dans le but de comprendre la régulation de ce facteur de transcription, nous avons utilisé une approche protéomique in vivo. Nous avons ainsi pu mettre en évidence le mécanisme moléculaire qui régule ce facteur de transcription au cours du développement du cervelet. Ce mécanisme est essentiel puisque sa dérégulation a pour conséquence un défaut du développement du cervelet. Dans les tumeurs, cette voie de signalisation est altérée induisant ainsi une surexpression de ce facteur de transcription (Fig. 2). En conclusion, la mise en évidence de ce nouveau mécanisme ouvre la voie à de nouvelles pistes thérapeutiques dans le contexte du MB SHH.

Figure 2: Interaction entre Atoh1 en Huwe1 au cours du développement normal et du MB SHH. (Forget*. Bihannic*. et al. Dev. Cell, 2014).
Figure 2: Interaction entre Atoh1 en Huwe1 au cours du développement normal et du MB SHH. (Forget*. Bihannic*. et al. Dev. Cell, 2014).

Publications clés

Année de publication : 2017

Neuerburg A, Friesen O, Zuckermann M, Rajendran V, Gronych J, Ayrault O, Korshunov A, Jones DT, Kool M,Northcott PA, Lichter P, Cortés-Ledesma F, Pfister SM, Liu HK (2017 Mar 20)

Chd7 is indispensable for mammalian brain development through activation of a neuronal differentiation programme.

Nature Communications : 8 : 14758 : DOI : 10.1038/ncomms14758

Année de publication : 2016

Noelia Urbán, Debbie L C van den Berg, Antoine Forget, Jimena Andersen, Jeroen A A Demmers, Charles Hunt, Olivier Ayrault, François Guillemot (2016 Jul 16)

Return to quiescence of mouse neural stem cells by degradation of a proactivation protein.

Science (New York, N.Y.) : 292-5 : DOI : 10.1126/science.aaf4802
Zhi-Yan Han, Wilfrid Richer, Paul Fréneaux, Céline Chauvin, Carlo Lucchesi, Delphine Guillemot, Camille Grison, Delphine Lequin, Gaelle Pierron, Julien Masliah-Planchon, André Nicolas, Dominique Ranchère-Vince, Pascale Varlet, Stéphanie Puget, Isabelle Janoueix-Lerosey, Olivier Ayrault, Didier Surdez, Olivier Delattre, Franck Bourdeaut (2016 Jan 29)

The occurrence of intracranial rhabdoid tumours in mice depends on temporal control of Smarcb1 inactivation.

Nature communications : 10421 : DOI : 10.1038/ncomms10421
A Sorana Morrissy, Livia Garzia, David J H Shih, Scott Zuyderduyn, Xi Huang, Patryk Skowron, Marc Remke, Florence M G Cavalli, Vijay Ramaswamy, Patricia E Lindsay, Salomeh Jelveh, Laura K Donovan, Xin Wang, Betty Luu, Kory Zayne, Yisu Li, Chelsea Mayoh, Nina Thiessen, Eloi Mercier, Karen L Mungall, Yusanne Ma, Kane Tse, Thomas Zeng, Karey Shumansky, Andrew J L Roth, Sohrab Shah, Hamza Farooq, Noriyuki Kijima, Borja L Holgado, John J Y Lee, Stuart Matan-Lithwick, Jessica Liu, Stephen C Mack, Alex Manno, K A Michealraj, Carolina Nor, John Peacock, Lei Qin, Juri Reimand, Adi Rolider, Yuan Y Thompson, Xiaochong Wu, Trevor Pugh, Adrian Ally, Mikhail Bilenky, Yaron S N Butterfield, Rebecca Carlsen, Young Cheng, Eric Chuah, Richard D Corbett, Noreen Dhalla, An He, Darlene Lee, Haiyan I Li, William Long, Michael Mayo, Patrick Plettner, Jenny Q Qian, Jacqueline E Schein, Angela Tam, Tina Wong, Inanc Birol, Yongjun Zhao, Claudia C Faria, José Pimentel, Sofia Nunes, Tarek Shalaby, Michael Grotzer, Ian F Pollack, Ronald L Hamilton, Xiao-Nan Li, Anne E Bendel, Daniel W Fults, Andrew W Walter, Toshihiro Kumabe, Teiji Tominaga, V Peter Collins, Yoon-Jae Cho, Caitlin Hoffman, David Lyden, Jeffrey H Wisoff, James H Garvin, Duncan S Stearns, Luca Massimi, Ulrich Schüller, Jaroslav Sterba, Karel Zitterbart, Stephanie Puget, Olivier Ayrault, Sandra E Dunn, Daniela P C Tirapelli, Carlos G Carlotti, Helen Wheeler, Andrew R Hallahan, Wendy Ingram, Tobey J MacDonald, Jeffrey J Olson, Erwin G Van Meir, Ji-Yeoun Lee, Kyu-Chang Wang, Seung-Ki Kim, Byung-Kyu Cho, Torsten Pietsch, Gudrun Fleischhack, Stephan Tippelt, Young Shin Ra, Simon Bailey, Janet C Lindsey, Steven C Clifford, Charles G Eberhart, Michael K Cooper, Roger J Packer, Maura Massimino, Maria Luisa Garre, Ute Bartels, Uri Tabori, Cynthia E Hawkins, Peter Dirks, Eric Bouffet, James T Rutka, Robert J Wechsler-Reya, William A Weiss, Lara S Collier, Adam J Dupuy, Andrey Korshunov, David T W Jones, Marcel Kool, Paul A Northcott, Stefan M Pfister, David A Largaespada, Andrew J Mungall, Richard A Moore, Nada Jabado, Gary D Bader, Steven J M Jones, David Malkin, Marco A Marra, Michael D Taylor (2016 Jan 14)

Divergent clonal selection dominates medulloblastoma at recurrence.

Nature : 351-7 : DOI : 10.1038/nature16478

Année de publication : 2015

Lisa Ivanschitz, Yuki Takahashi, Florence Jollivet, Olivier Ayrault, Morgane Le Bras, Hugues de Thé (2015 Nov 19)

PML IV/ARF interaction enhances p53 SUMO-1 conjugation, activation, and senescence.

Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America : 14278-83 : DOI : 10.1073/pnas.1507540112

Année de publication : 2013

Antoine Forget, Laure Bihannic, Sara Maria Cigna, Coralie Lefevre, Marc Remke, Monia Barnat, Sophie Dodier, Hamasseh Shirvani, Audrey Mercier, Aurore Mensah, Mickael Garcia, Sandrine Humbert, Michael D Taylor, Anna Lasorella, Olivier Ayrault (2013 Oct 22)

Shh signaling protects Atoh1 from degradation mediated by the E3 ubiquitin ligase Huwe1 in neural precursors.

Developmental cell : 649-61 : DOI : 10.1016/j.devcel.2014.05.014
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