Candidats médicaments et sondes pour les structures secondaires des acides nucléiques

Agents photosensibilisants

 

  • Carole Thomas
  • Stéphanie Lemaitre
  • Mihaela Lupu
  • Philippe Maillard

Notre groupe a pour thématiques la photothérapie dynamique et l’imagerie multimodale permettant de suivre cette thérapie chez le petit animal.

La thérapie photodynamique (PDT) consiste en un traitement utilisant un photosensibilisateur (PS, molécule non mutagène), administré par voie veineuse et activé par illumination. L’absorption de lumière initie des réactions photochimiques produisant des produits cytotoxiques (espèces d’oxygène réactives – ROSs). Les ROSs sont responsables des effets thérapeutiques sur les tumeurs par induction de nécrose et/ou d’apoptose. Deux protocoles de traitement ont été établis. Le premier protocole cible le système vasculaire du rétinoblastome ; une dose de PS en intraveineux (i.v.) suivie par l’illumination. La majorité du PS est présente dans le système vasculaire et l’effet général est antiangiogénique. Le second protocole cible à la fois les cellules tumorales et endothéliales ; la première dose de PS injectée en i.v. est suivie après un temps d’attente de 3 heures d’une deuxième injection de PS. Ceci permet au PS de pénétrer dans les cellules tumorales et pas seulement dans le système vasculaire. L’illumination qui suit cible conjointement les cellules tumorales et le système vasculaire.

image-pdt-1Exemple de suivi thérapeutique d’un rétinoblastome (tumeur xénogreffée chez la Souris Nude) par PDT).
A gauche : image du proton, au centre : image du sodium (en fausses couleurs), à droite : superposition des images proton et sodium. Avant PDT, l’image sodium de la tumeur montre une très faible intensité, due à une faible concentration en sodium, ce qui correspond à une forte densité cellulaire, une caractéristique du rétinoblastome. Quelques heures après PDT, une zone périphérique intense apparaît sur l’image sodium. Elle correspond aux dommages cellulaires induits par la réaction photochimique qui est limitée à la surface de la tumeur du fait de la pénétration modérée de la lumière dans les tissus (environ 2mm).24 heures post PDT, la tumeur est envahie par la mort cellulaire (confirmé par analyses histologiques). La propagation de la mort cellulaire à l’ensemble du tissu tumoral pourrait être due à l’existence de signaux transmis efficacement d’une cellule à l’autre du fait de la forte densité cellulaire. On attribue ce mécanisme de généralisation de la mort cellulaire à un effet bystander, caractérisé jusqu’à présent in vitro et avec des radiations ionisantes.
Afin d’être au plus proche des conditions cliniques, nous avons commencé à mettre en place dans notre laboratoire un modèle de greffe orthotopique de cellules de rétinoblastomes humaines directement dans la rétine de la souris.
image-pdt-2
A gauche : Souris (anesthésiée) lors d’un examen oph­tal­molo­gique réalisé à l’aide du Micron IV. Au centre : Fond d’œil à gauche (masse tumorale indiquée par la flèche) et à gauche : OCT correspondant où on voit les différentes couches de la rétine, le nerf optique (étoile) ainsi que la masse tumorale (flèche).
Des études sont en cours pour déterminer l’efficacité de la PDT sur le modèle orthotopique, à la fois sur la tumeur rétinienne mais également sur l’atteinte sous rétinienne ou vitréenne. L’efficacité des traitements par PDT est évaluée au moyen de deux techniques d’imagerie complémentaires : type Image Guided Laser Injection Micron IV (Phoenix research laboratories, Inc.) et l’imagerie RMN 3D du proton.