L’objectif principal de l’équipe est la reconnaissance des protéines par de petites molécules et son impact sur leur fonction biologique. Ainsi, les petites molécules peuvent être soit des sondes chimiques pour étudier les fonctions des protéines, soit des candidats médicaments. La découverte de nouvelles molécules interagissant avec le vivant bénéficie de l’expertise en chimie de synthèse et en modélisation moléculaire de l’équipe.
Parallèlement à ces projets de découverte de médicaments, nous poursuivons nos efforts d’un côté sur les méthodologies de synthèse pour accéder efficacement à de nouveaux squelettes hétérocycliques et d’un autre côté sur des études de dynamique moléculaire par les modes normaux afin de comprendre la fonction des protéines qui nous intéressent.
Forts de l’expertise acquise en drug discovery et développement de médicament grâce à des travaux menés en collaboration avec Abivax et sur les inhibiteurs ATP compétitifs de kinase, nous souhaitons développer des projets de chimie médicinale innovants en oncologie en collaboration avec des collègues biologistes de l’Institut Curie. Nos travaux portent notamment sur des inhibiteurs non ATP compétitifs de kinase de la famille TAM ou de récepteurs couplés aux protéines G identifiés comme cibles potentielles du mélanome. Le criblage de la chimiothèque Curie-CNRS constitue un premier pas pour la recherche d’inhibiteurs, qui nécessitent, dans un second temps, d’être optimisés.
Nous avons aussi des compétences acquises en développement de sondes fluorescentes pour la microscopie, dont l’utilisation en chemical biology est essentielle pour identifier ou confirmer une cible biologique. Nous souhaitons poursuivre les activités de développement de sondes fluorescentes biphotoniques afin améliorer les propriétés photophysiques et physicochimiques des sondes actuellement utilisées en microscopie cellulaire.
Par ailleurs, notre expertise en modélisation moléculaire, allant du criblage virtuel à la dynamique moléculaire et les modes normaux, nous permet de rationnaliser notre recherche de nouvelles molécules d’intérêt biologique.
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Mouvements internes d’un doublet de microtubules. L’assemblage in vitro de doublets de microtubules flagellaires (DMT) révèle un rôle régulateur des queues C-terminales des tubulines. En appui aux expériences in vitro, nous avons effectué des simulations moléculaires qui ont montré que toutes les queues du DMT n’étaient pas équivalentes pour cette régulation (Science 363, 285-288 (2019)). Dans la vidéo ci-dessus, nous présentons quatre mouvements essentiels du DMT en absence des queues des tubulines. Ces mouvements correspondent aux quatre modes normaux de plus basse fréquence. |
