Chimie, Modélisation pour la Reconnaissance des Protéines

Florence Mahuteau-Betzer

Florence Mahuteau-Betzer Chef d'équipe Tél :

L’objectif principal de l’équipe est la reconnaissance des protéines par de petites molécules et son impact sur leur fonction biologique. Ainsi, les petites molécules peuvent être soit des sondes chimiques pour étudier les fonctions des protéines, soit des candidats médicaments. La découverte de nouvelles molécules interagissant avec le vivant bénéficie de l’expertise en chimie de synthèse et en modélisation moléculaire de l’équipe.

Equipe-Mahuteau-image_1

Parallèlement à ces projets de découverte de médicaments, nous poursuivons nos efforts d’un côté sur les méthodologies de synthèse pour accéder efficacement à de nouveaux squelettes hétérocycliques et d’un autre côté sur des études de dynamique moléculaire par les modes normaux afin de comprendre la fonction des protéines qui nous intéressent.

Equipe-Mahuteau-image_2

Forts de l’expertise acquise en drug discovery et développement de médicament grâce à des travaux menés en collaboration avec Abivax et sur les inhibiteurs ATP compétitifs de kinase, nous souhaitons développer des projets de chimie médicinale innovants en oncologie en collaboration avec des collègues biologistes de l’Institut Curie. Nos travaux portent notamment sur des inhibiteurs non ATP compétitifs de kinase de la famille TAM ou de récepteurs couplés aux protéines G identifiés comme cibles potentielles du mélanome. Le criblage de la chimiothèque Curie-CNRS constitue un premier pas pour la recherche d’inhibiteurs, qui nécessitent, dans un second temps, d’être optimisés.

Nous avons aussi des compétences acquises en développement de sondes fluorescentes pour la microscopie, dont l’utilisation en chemical biology est essentielle pour identifier ou confirmer une cible biologique. Nous souhaitons poursuivre les activités de développement de sondes fluorescentes biphotoniques afin améliorer les propriétés photophysiques et physicochimiques des sondes actuellement utilisées en microscopie cellulaire.

Par ailleurs, notre expertise en modélisation moléculaire, allant du criblage virtuel à la dynamique moléculaire et les modes normaux, nous permet de rationnaliser notre recherche de nouvelles molécules d’intérêt biologique.

doublet_MT_modes_7_to_10 Mouvements internes d’un doublet de microtubules.
L’assemblage in vitro de doublets de microtubules flagellaires (DMT) révèle un rôle régulateur des queues C-terminales des tubulines. En appui aux expériences in vitro, nous avons effectué des simulations moléculaires qui ont montré que toutes les queues du DMT n’étaient pas équivalentes pour cette régulation (Science 363, 285-288 (2019)). Dans la vidéo ci-dessus, nous présentons quatre mouvements essentiels du DMT en absence des queues des tubulines. Ces mouvements correspondent aux quatre modes normaux de plus basse fréquence.

 

Publications clés

Année de publication : 2021

Laura Fourmois, Florent Poyer, Aude Sourdon, Delphine Naud-Martin, Sounderya Nagarajan, Rahima Chennoufi, Eric Deprez, Marie-Paule Teulade-Fichou, Florence Mahuteau-Betzer (2021 Jul 15)

Modulation of cellular fate of vinyl triarylamines through structural fine tuning: to stay or not to stay in the mitochondria?

Chembiochem : a European journal of chemical biology : 22 : 2457-2467 : DOI : 10.1002/cbic.202100168
Marc Lavigne, Olivier Helynck, Pascal Rigolet, Rofia Boudria-Souilah, Mireille Nowakowski, Bruno Baron, Sébastien Brülé, Sylviane Hoos, Bertrand Raynal, Lionel Guittat, Claire Beauvineau, Stéphane Petres, Anton Granzhan, Jean Guillon, Geneviève Pratviel, Marie-Paule Teulade-Fichou, Patrick England, Jean-Louis Mergny, Hélène Munier-Lehmann (2021 Jul 7)

SARS-CoV-2 Nsp3 unique domain SUD interacts with guanine quadruplexes and G4-ligands inhibit this interaction.

Nucleic Acids Research : 49 : 7695–7712 : DOI : 10.1093/nar/gkab571
Piguel S., Le Bescont J., Mouawad L., Boddaert T., Bombard S. (2021 Jun 29)

Photoactivatable small-molecule inhibitors for light-controlled TAM kinase activity

ChemPhotoChem : Accepted Author Manuscript : DOI : 10.1002/cptc.202100131
Abegão L.M., Santos F.A., Piguel S., Rodrigues J.J., Mendonça C.R., De Boni L. (2021 Apr 15)

The ability of 2,5-disubstituted oxazole dyes derivatives to generate two-photon upconversion photoluminescence and its brightness evaluation

Journal of Photochemistry and Photobiology A: Chemistry : 411 : 113214 : DOI : 10.1016/j.jphotochem.2021.113214
Sylvie Gory-Fauré, Rebecca Powell, Julie Jonckheere, Fabien Lanté, Eric Denarier, Leticia Peris, Chi Hung Nguyen, Alain Buisson, Laurence Lafanechère, Annie Andrieux (2021 Mar 12)

Pyr1-Mediated Pharmacological Inhibition of LIM Kinase Restores Synaptic Plasticity and Normal Behavior in a Mouse Model of Schizophrenia.

Frontiers in pharmacology : 12 : 627995 : DOI : 10.3389/fphar.2021.627995
Auvray M., Bolze F., Clavier G., Mahuteau-Betzer F. (2021 Mar 1)

Silafluorene as a promising core for cell-permeant, highly bright and two-photon excitable fluorescent probes for live-cell imaging

Dyes and Pigments : 187 : 109083 : DOI : 10.1016/j.dyepig.2020.109083
toutes les publications