Chimie, Modélisation pour la Reconnaissance des Protéines

Florence Mahuteau-Betzer

Florence Mahuteau-Betzer Chef d'équipe Tél :

L’objectif principal de l’équipe est la reconnaissance des protéines par de petites molécules et son impact sur leur fonction biologique. Ainsi, les petites molécules peuvent être soit des sondes chimiques pour étudier les fonctions des protéines, soit des candidats médicaments. La découverte de nouvelles molécules interagissant avec le vivant bénéficie de l’expertise en chimie de synthèse et en modélisation moléculaire de l’équipe.

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Parallèlement à ces projets de découverte de médicaments, nous poursuivons nos efforts d’un côté sur les méthodologies de synthèse pour accéder efficacement à de nouveaux squelettes hétérocycliques et d’un autre côté sur des études de dynamique moléculaire par les modes normaux afin de comprendre la fonction des protéines qui nous intéressent.

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Forts de l’expertise acquise en drug discovery et développement de médicament grâce à des travaux menés en collaboration avec Abivax et sur les inhibiteurs ATP compétitifs de kinase, nous souhaitons développer des projets de chimie médicinale innovants en oncologie en collaboration avec des collègues biologistes de l’Institut Curie. Nos travaux portent notamment sur des inhibiteurs non ATP compétitifs de kinase de la famille TAM ou de récepteurs couplés aux protéines G identifiés comme cibles potentielles du mélanome. Le criblage de la chimiothèque Curie-CNRS constitue un premier pas pour la recherche d’inhibiteurs, qui nécessitent, dans un second temps, d’être optimisés.

Nous avons aussi des compétences acquises en développement de sondes fluorescentes pour la microscopie, dont l’utilisation en chemical biology est essentielle pour identifier ou confirmer une cible biologique. Nous souhaitons poursuivre les activités de développement de sondes fluorescentes biphotoniques afin améliorer les propriétés photophysiques et physicochimiques des sondes actuellement utilisées en microscopie cellulaire.

Par ailleurs, notre expertise en modélisation moléculaire, allant du criblage virtuel à la dynamique moléculaire et les modes normaux, nous permet de rationnaliser notre recherche de nouvelles molécules d’intérêt biologique.

doublet_MT_modes_7_to_10 Mouvements internes d’un doublet de microtubules.
L’assemblage in vitro de doublets de microtubules flagellaires (DMT) révèle un rôle régulateur des queues C-terminales des tubulines. En appui aux expériences in vitro, nous avons effectué des simulations moléculaires qui ont montré que toutes les queues du DMT n’étaient pas équivalentes pour cette régulation (Science 363, 285-288 (2019)). Dans la vidéo ci-dessus, nous présentons quatre mouvements essentiels du DMT en absence des queues des tubulines. Ces mouvements correspondent aux quatre modes normaux de plus basse fréquence.

 

Publications clés

Année de publication : 2020

Rahima Chennoufi, Ngoc-Duong Trinh, Françoise Simon, Guillaume Bordeau, Delphine Naud-Martin, Albert Moussaron, Bertrand Cinquin, Houcine Bougherara, Béatrice Rambaud, Patrick Tauc, Céline Frochot, Marie-Paule Teulade-Fichou, Florence Mahuteau-Betzer & Eric Deprez (2020 Apr 23)

Interplay between cellular uptake, intracellular localization and the cell death mechanism in triphenylamine-mediated photoinduced cell death

Scientific Reports : 10 : 6881 : DOI : 10.1038/s41598-020-63991-9

Année de publication : 2019

Mouawad L., Beswick V., Jamin N., Montigny C., Quiniou E., Barbot T. (2019 Dec 18)

Deciphering the mechanism of inhibition of SERCA1a by sarcolipin using molecular simulations

bioRxiv : DOI : 10.1101/2019.12.17.879825
Abegão L.M.G., Fonseca R.D., Santos F.A., Rodrigues J.J., Kamada K., Mendonça C.R., Piguel S., De Boni L. (2019 Aug 23)

First molecular electronic hyperpolarizability of series of π-conjugated oxazole dyes in solution: an experimental and theoretical study

RSC Adv. : 9 : 26476-26482 : DOI : 10.1039/C9RA05246A
El Hassen Mokrani, Abderrahmane Bensegueni, Ludovic Chaput, Claire Beauvineau, Hanane Djeghim, Liliane Mouawad (2019 May 1)

Identification of New Potent Acetylcholinesterase Inhibitors Using Virtual Screening and In Vitro Approaches.

Molecular informatics : 38 : 1800118 : DOI : 10.1002/minf.201800118
Morgan Pellerano, Delphine Naud-Martin, Florence Mahuteau-Betzer, Marie Morille, May Catherine Morris (2019 Feb 15)

Fluorescent biosensor for detection of the R248Q aggregation-prone mutant of p53.

Chembiochem : a European journal of chemical biology : 20 : 605-613 : DOI : 10.1002/cbic.201800531
Pauline Gilson, Morgane Couvet, Laetitia Vanwonterghem, Maxime Henry, Julien Vollaire, Vladimir Baulin, Marco Werner, Anna Orlowska, Véronique Josserand, Florence Mahuteau-Betzer, Laurence Lafanechère, Jean-Luc Coll, Benoit Busser, Amandine Hurbin (2019 Feb 1)

The pyrrolopyrimidine colchicine-binding site agent PP-13 reduces the metastatic dissemination of invasive cancer cells in vitro and in vivo.

Biochemical pharmacology : 160 : 1-13 : DOI : S0006-2952(18)30503-3
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