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La polyglutamylation excessive de la tubuline provoque une neurodégénérescence et perturbe le transport neuronal

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L’excès de polyglutamylation de la tubuline perturbe le transport des neurones primaires de l’hippocampe et entraîne une neurodégénérescence étendue chez la souris et chez l’homme.

Des chercheurs du groupe de Carsten Janke de l’Institut Curie ont publié récemment deux articles importants dans le domaine de la neurobiologie.

La neurobiologie est la branche de la biologie qui explore les neurones, ces cellules-tentacules également connues sous le nom de cellules nerveuses, qui sont les principales composantes de notre système nerveux.

Un neurone typique1 est constitué d’un corps cellulaire, de dendrites et d’un axone2 (voir images 1 et 3) 1,4. La plupart des neurones reçoivent des signaux par l’intermédiaire des dendrites et envoient des signaux le long de l’axone. Toutefois, pour permettre la diffusion de ces signaux, des substances doivent être transportées au bon endroit et au bon moment dans les axones.

« Les scientifiques sont stupéfaits de constater que des substances microscopiques peuvent être transportées sur plus d’un mètre le long d’un neurone allant de la moelle épinière au pied. Ceci correspond à une personne qui transporte un colis en marchant le long de la Muraille de Chine » 3.

Pour assurer leur bon fonctionnement, les cellules neuronales doivent transporter des mitochondries, des vésicules et autres substances d’un bout à l’autre. Cela signifie du corps de la cellule neuronale à l’extrémité de l’axone (terminal synaptique) et vice-versa. Pour ce faire, les neurones utilisent des microtubules comme autoroutes sur toute l’imposante longueur de leur axone.

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Images 1, 2 et 3. De haut en bas : 1Un neurone typique avec son noyau en rose ainsi que son axone et ses dendrites en bleu. 3 La Grande Muraille de Chine représente l’analogie avec les axones et quelques neurones. Ces axones sont si longs que les substances qui circulent le long de ces derniers peuvent être comparées au transport d’un colis le long de la Grande Muraille de Chine. 3Principaux éléments d’un neurone : corps cellulaire, dendrites et axone.

Plusieurs maladies neurodégénératives peuvent être liées au dysfonctionnement de microtubules. Par conséquent, l’étude des mécanismes qui peuvent influencer et altérer les propriétés et les fonctions des microtubules est très intéressante puisque ces mécanismes peuvent jouer un rôle dans les troubles neuronaux.

Les « modifications post-traductionelles de la tubuline » sont l’un des mécanismes qui altèrent les propriétés des microtubules et la manière de circuler autour d’eux. Mais qu’est-ce que cela signifie exactement ? Et qu’est-ce que la tubuline ? Commençons par répondre à la deuxième question ! Les cellules contiennent de grandes structures, les polymères, constituées de petits éléments, ou monomères, un peu comme une grande structure construite avec des briques Lego. On peut comparer les microtubules à l’un de ces polymères, et leurs briques Lego à des protéines de tubuline. C’est-à-dire qu’une tubuline, plus une autre tubuline, plus une autre tubuline, plus une autre tubuline… forment un microtubule ! (voir figure 4) 5.

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Figure 4. L’analogie entre les microtubules et une structure Lego. Les briques Lego assemblées sont un exemple de la façon dont les monomères (les briques Lego ou tubulines) forment un polymère (une structure Lego ou un microtubule). Image à gauche : une structure Lego, image à droite : un modèle 3D de microtubule.

En ce qui concerne la première question – que sont les modifications post-traductionnelles ? – nous devons imaginer une chaîne d’usine. Dans cette usine, les fabricants produisent des tubulines et, comme dans toute usine, les produits sont soumis aux multiples étapes de la chaîne globale de production. Après la première étape de production de protéines, les tubulines se regroupent en microtubules, lesquels sont alors soumis à certains changements, ce qui signifie qu’à la fin de la ligne d’assemblage les microtubules sont modifiés (voir figure 5) 6.

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Figure 5. Image adaptée pour montrer les différentes étapes de la maturation de la protéine tubuline. Dans ce cas, la modification post-traductionnelle commune aux microtubules neuronaux s’appelle la polyglutamylation.

Les scientifiques qui ont participé à cette découverte se sont focalisés plus particulièrement sur une modification appelée « polyglutamylation », caractérisée par l’addition de groupes glutamates aux tubulines qui forment les microtubules.

En général, comme souvent dans la vie, l’équilibre est une bonne chose, tandis que tout excès peut avoir des conséquences défavorables. Dans cette étude, les scientifiques, qui ont utilisé des modèles murins, ont découvert comment la neurodégénérescence est une cause directe d’un excès de polyglutamylation. En d’autres termes, lorsque les microtubules reçoivent trop de ces groupes glutamates (en rouge dans le diagramme), ils changent leurs propriétés dans les axones des neurones, ce qui perturbe le transport et par conséquent entraîne la dégénérescence d’une variété de neurones dans le système nerveux central (voir figure 6)7.

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Figure 6. Image montrant l’analogie entre le transport de substances sur les microtubules dans les cellules, et la circulation de voitures sur les routes. Une polyglutamylation équilibrée des microtubules dans les neurones serait comparable à une circulation fluide des voitures. Toutefois, l’excès de polyglutamylation provoque une interruption de la circulation et entraîne la neurodégénérescence des neurones.

Chose importante dans cette recherche, les auteurs de l’étude, à savoir Magiera et ses collaborateurs, ont réussi à inverser la neurodégénérescence en inhibant le processus de polyglutamylation, une découverte permettant d’espérer que des inhibiteurs spécifiques pourront être utilisés dans un avenir proche comme agents thérapeutiques potentiels pour traiter une neurodégénérescence invalidante et souvent fatale pour laquelle, à ce jour, il n’existe aucun traitement.

Leur deuxième article – Loss of tubulin deglutamylase CCP1 causes infantile-onset neurodegeneration (La perte de la déglutamylase CCP1 agissant sur la tubuline provoque une neurodégénérescence infantile) – dans lequel ils analysent 13 patients, fait état d’une importante découverte, à savoir que la polyglutamylation dérégulée des microtubules est également nocive pour les neurones humains. Ceci accroît la valeur à leur découverte sur les souris et conforte l’idée selon laquelle cette « modification post-traductionnelle » peut être une cible potentielle dans la mise au point d’un médicament pour les troubles neurodégénératifs.

 

Sources :

Lien vers l’abstract : Excessive tubulin polyglutamylation causes neurodegeneration and perturbs neuronal transport

1.       Image 1. Nature Communication (2016). Lifestyle, Health and Wellbeing: 3D technology enriches nerve cells for transplants to brain. Image extraite de https://www.deccanchronicle.com/lifestyle/health-and-wellbeing/180316/3d-technology-enriches-nerve-cells-for-transplants-to-brain.html
2.       Katja Hoehn (2018). Biology Reference. Neuron – Biology Encyclopedia. Extrait de : http://www.biologyreference.com/Mo-Nu/Neuron.html
3.       Image 2. Blog Searching for the Mind with Jon Lieff, M.D. (2014). Medical Xpress: The Enormous Complexity of Transport Along the Axon. Image extraite de http://jonlieffmd.com/blog/the-enormous-complexity-of-transport-along-the-axon
4.       Image 3. Cell Press (2014). Medical Xpress: Researchers provide first peek at how neurons multitask. University of Michigan. Image adaptée de https://medicalxpress.com/news/2014-11-peek-neurons-multitask.html
5.       Image 4. Image (Lego) extraite de https://pixers.no/lerretsbilder/lego-farge-blokk-trapp-9472402
Image (microtubule) adaptée de https://fr.123rf.com/photo_84820589_microtubule-isolé-sur-fond-blanc-illustration-3d-un-polymère-composé-d-une-protéine-tubuline-c-est-un-.html
6.       Figure 5. Image adaptée de http://canvart.club/atmose-11_09_18.html
7.       Figure 6. Image adaptée de http://www.qstormlegacy.org/glossary-2/axonal-transport-2/