Chimiothèque

Activité

La chimiothèque de l’Institut Curie-CNRS a été créée à partir des molécules chimiques synthétisées par les chimistes de l’Institut Curie sur les sites de Paris (UMR3666/U1143) et d’Orsay (UMR9187/U1196). Elle est le fruit de 60 années de synthèse de composés à visée médicinale. Cette chimiothèque académique, l’une des plus importantes de France, contient près de 10000  substances issues de la synthèse de composés intermédiaires divers ou finaux obtenus au cours des programmes d’optimisation contre différentes cibles thérapeutiques.

Les principales motivations et occupations des chimistes de l’Institut Curie, durant les soixante dernières années, ont été la découverte de molécules à visée anticancéreuse. Une conséquence directe de cette activité est l’existence (souvent en quantités non négligeables) d’échantillons d’un grand nombre de composés qui y ont été préparés. D’autre part, les progrès de la protéomique et de la génomique ont permis la découverte d’un nombre croissant de nouvelles cibles d’intérêt thérapeutique potentiel.

Le criblage de molécules synthétiques regroupées en « chimiothèques  » (chemical libraries), offre la possibilité de découvrir des composés biologiquement actifs, qui, après optimisation,  vont constituer des outils pour la biologie ou des médicaments futurs. En parallèle de la démarche de conception rationnelle, la découverte de hasard dite « serendipity » est à l’origine de l’identification de nombreux principes actifs. Il s’agit en couplant chimiothèques et plateformes de criblage « d’accélérer le hasard ».

Dans ce contexte, les chimiothèques de divers instituts et universités françaises se sont fédérées pour former la Chimiothèque Nationale (CN), cette fédération est soutenue par le CNRS (GIS- chimiothèque nationale). Ce mouvement débuté en 2001 a été à l’origine de la création de la Chimiothèque de l’institut Curie.

Les composés de la chimiothèque sont disponibles sous forme de microplaques 96 ou 384 puits directement utilisables pour divers tests. La Chimiothèque continue à s’agrandir par ajout des nouvelles molécules synthétisées par les chimistes.

Objectifs

En tant que plateforme, les biologistes en particulier ceux de l’Institut Curie et les clients de la Chimiothèque Nationale ont la possibilité d’accéder à ces molécules pour effectuer des tests. La miniaturisation et l’automatisation des tests biologiques permettent de cribler l’ensemble ou une partie de la Chimiothèque pour découvrir des « Hits » (touches) actifs à une concentration donnée. Les tests peuvent servir à sélectionner des composés pouvant interférer avec certains phénomènes biologiques.  Les résultats de ces tests donnent ensuite lieu à des productions scientifiques (publication et/ou brevet).

Une expertise en optimisation chimique de « Hit » (synthèse d’analogues structuraux pour établir par exemple une relation Structure/Activité) est également proposée aux partenaires biologistes par la plateforme Chimiothèque afin de mieux comprendre les phénomènes biologiques mis en jeu ou d’améliorer l’activité dans un but thérapeutique. Le développement d’outils moléculaires pour identifier les cibles biologiques des touches mises en évidence peut aussi être envisagé à l’issue des essais d’optimisation chimique. Le criblage de la chimiothèque conduit donc à des collaborations scientifiques entre partenaires Biologiste/Chimiste.

Publications clés

Année de publication : 2020

Küssau T., Van Wyk N., Johansen M.D., Alsarraf H.M.A.B., Neyret A., Hamela C., Sørensen K.K., Thygesen M.B., Beauvineau C., Kremer L., Blaise M. (2020 Nov 4)

Functional Characterization of the N-Acetylmuramyl-l-Alanine Amidase, Ami1, from Mycobacterium abscessus

Cells : 9 : 2410 : DOI : 10.3390/cells9112410
Sebastian Müller, Fabien Sindikubwabo , Tatiana Cañeque, Anne Lafon, Antoine Versini, Bérangère Lombard, Damarys Loew, Ting-Di Wu, Christophe Ginestier, Emmanuelle Charafe-Jauffret, Adeline Durand, Céline Vallot, Sylvain Baulande, Nicolas Servant, Raphaël Rodriguez (2020 Oct 1)

CD44 regulates epigenetic plasticity by mediating iron endocytosis

Nature Chemistry : 12 : 929-938 : DOI : 10.1038/s41557-020-0513-5

Année de publication : 2019

El Hassen Mokrani, Abderrahmane Bensegueni, Ludovic Chaput, Claire Beauvineau, Hanane Djeghim, Liliane Mouawad (2019 May 1)

Identification of New Potent Acetylcholinesterase Inhibitors Using Virtual Screening and In Vitro Approaches.

Molecular informatics : 38 : 1800118 : DOI : 10.1002/minf.201800118
Pauline Gilson, Morgane Couvet, Laetitia Vanwonterghem, Maxime Henry, Julien Vollaire, Vladimir Baulin, Marco Werner, Anna Orlowska, Véronique Josserand, Florence Mahuteau-Betzer, Laurence Lafanechère, Jean-Luc Coll, Benoit Busser, Amandine Hurbin (2019 Feb 1)

The pyrrolopyrimidine colchicine-binding site agent PP-13 reduces the metastatic dissemination of invasive cancer cells in vitro and in vivo.

Biochemical pharmacology : 160 : 1-13 : DOI : S0006-2952(18)30503-3

Année de publication : 2017

Pauline Gilson, Fernando Josa-Prado, Claire Beauvineau, Delphine Naud-Martin, Laetitia Vanwonterghem, Florence Mahuteau-Betzer, Alexis Moreno, Pierre Falson, Laurence Lafanechère, Véronique Frachet, Jean-Luc Coll, Jose Fernando Díaz, Amandine Hurbin, Benoit Busser (2017 Sep 2)

Identification of pyrrolopyrimidine derivative PP-13 as a novel microtubule-destabilizing agent with promising anticancer properties.

Scientific reports : 7 : 10209 : DOI : 10.1038/s41598-017-09491-9
Buchieri Maria V., Cimino Mena , Rebollo-Ramirez Sonia, Beauvineau Claire, Cascioferro Alessandro, Favre-Rochex Sandrine, Helynck Olivier, Naud-Martin Delphine, Larrouy-Maumus Gerald, Munier-Lehmann Hélène, Gicquel Brigitte (2017 Aug 28)

Nitazoxanide Analogs Require Nitroreduction for Antimicrobial Activity in Mycobacterium smegmatis

Journal of Medicinal Chemistry : 60 : 7425-7433 : DOI : 10.1021/acs.jmedchem.7b00726
toutes les publications