Chimiothèque

Activité

La chimiothèque de l’Institut Curie-CNRS a été créée à partir des molécules chimiques synthétisées par les chimistes de l’Institut Curie sur les sites de Paris (UMR3666/U1143) et d’Orsay (UMR9187/U1196). Elle est le fruit de 60 années de synthèse de composés à visée médicinale. Cette chimiothèque académique, l’une des plus importantes de France, contient près de 10000  substances issues de la synthèse de composés intermédiaires divers ou finaux obtenus au cours des programmes d’optimisation contre différentes cibles thérapeutiques.

Les principales motivations et occupations des chimistes de l’Institut Curie, durant les soixante dernières années, ont été la découverte de molécules à visée anticancéreuse. Une conséquence directe de cette activité est l’existence (souvent en quantités non négligeables) d’échantillons d’un grand nombre de composés qui y ont été préparés. D’autre part, les progrès de la protéomique et de la génomique ont permis la découverte d’un nombre croissant de nouvelles cibles d’intérêt thérapeutique potentiel.

Le criblage de molécules synthétiques regroupées en « chimiothèques  » (chemical libraries), offre la possibilité de découvrir des composés biologiquement actifs, qui, après optimisation,  vont constituer des outils pour la biologie ou des médicaments futurs. En parallèle de la démarche de conception rationnelle, la découverte de hasard dite « serendipity » est à l’origine de l’identification de nombreux principes actifs. Il s’agit en couplant chimiothèques et plateformes de criblage « d’accélérer le hasard ».

Dans ce contexte, les chimiothèques de divers instituts et universités françaises se sont fédérées pour former la Chimiothèque Nationale (CN), cette fédération est soutenue par le CNRS (GIS- chimiothèque nationale). Ce mouvement débuté en 2001 a été à l’origine de la création de la Chimiothèque de l’institut Curie.

Les composés de la chimiothèque sont disponibles sous forme de microplaques 96 ou 384 puits directement utilisables pour divers tests. La Chimiothèque continue à s’agrandir par ajout des nouvelles molécules synthétisées par les chimistes.

Objectifs

En tant que plateforme, les biologistes en particulier ceux de l’Institut Curie et les clients de la Chimiothèque Nationale ont la possibilité d’accéder à ces molécules pour effectuer des tests. La miniaturisation et l’automatisation des tests biologiques permettent de cribler l’ensemble ou une partie de la Chimiothèque pour découvrir des « Hits » (touches) actifs à une concentration donnée. Les tests peuvent servir à sélectionner des composés pouvant interférer avec certains phénomènes biologiques.  Les résultats de ces tests donnent ensuite lieu à des productions scientifiques (publication et/ou brevet).

Une expertise en optimisation chimique de « Hit » (synthèse d’analogues structuraux pour établir par exemple une relation Structure/Activité) est également proposée aux partenaires biologistes par la plateforme Chimiothèque afin de mieux comprendre les phénomènes biologiques mis en jeu ou d’améliorer l’activité dans un but thérapeutique. Le développement d’outils moléculaires pour identifier les cibles biologiques des touches mises en évidence peut aussi être envisagé à l’issue des essais d’optimisation chimique. Le criblage de la chimiothèque conduit donc à des collaborations scientifiques entre partenaires Biologiste/Chimiste.

 Réseaux

Collaborations

Plateformes de criblages

Biophenics “Plateforme de criblage cellulaire à haut débit”  – Institut Curie – Paris – Elaine DEL NERY SANTOS
PCBIS «  Plate-forme de Chimie Biologique Intégrative de Strasbourg » – Pascal VILLA
CMBA « Plate-forme de Criblage pour des molécules BioActives » – CEA Grenoble – Caroline BARETTE
PICT « Plateforme Intégrée de Criblage de Toulouse » – Frédéric AUSSEIL
CBC « Criblage Biologique et Chimiothèque » – Institut Pasteur – Paris – Hélène LEHMANN-MUNIER

Plateforme de technologie du médicament

TechMedIll – Strasbourg- Patrick GIZZY

Collaboration interne Curie

Johannes Ludger – Chimie Biologique des membranes et ciblage thérapeutique, UMR3666/U1143
Mounira Amor-Guéret – Stress génotoxiques et cancer, UMR 3348
Yves Pommier – Developmental Therapeutics Branch, Center for Cancer Research, National Cancer Institute, Bethesda, USA

Services

  • La collection peut être fournie dans sa totalité ou en partie suite à la signature d’un contrat de collaboration MTA. Les échantillons sont disponibles sous différents formats : en poudre ou en solution dans le DMSO (en plaque 96 puits ou 384 puits, concentration d’origine 10 mM)
  • Une aide à la sélection des échantillons est également proposée grâce à des méthodes de chemoinformatique : Recherche par similarité, sous-structure, fragments, classification par famille… D’autres méthodes plus pointues (docking, QSAR, pharmacophore) peuvent également être proposées.
  • Une expertise en chimie « hit-to-lead » est également possible. La resynthèse de produits actifs ou de touches, la synthèse de d’analogues structuraux en collaboration avec les unités fondatrices de la plateforme peuvent être réalisées soient par les chimistes propriétaires des composés ou par la plateforme chimiothèque. Le service pour se faire dispose d’une plateforme de synthèse parallèle automatisée (robot de synthèse, micro-onde automatisée, purificateur automatique).
  • Des outils de chimie moléculaire pour identifier la cible biologique peuvent être développés sur demande par la plateforme.
  • Une mise en collaboration avec des plateformes de criblage académique, de technologie du médicament peut être proposée.

Equipment

  • Nouveau robot en cours d’achat
  • Microonde CEM;
  • Robot de synthèse Chemspeed;
  • LC-MS Waters;
  • Purificateurs automatiques  : Combi Flash Companion/ Puriflash Interchim