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Identification de deux gènes impliqués dans la régulation des cellules souches

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Les cellules souches adultes, présentes dans de nombreux tissus et organes sont difficiles à identifier et à étudier in vivo. Leur étude n’en demeure pas moins cruciale dans la compréhension de l’origine des cancers. En effet, elles ont la capacité de se diviser et de se différencier, y compris dans les cellules cancéreuses, favorisant ainsi la prolifération tumorale. Les travaux de Louis Gervais, chercheur à l’Institut Curie, apportent un nouvel éclairage.

La compréhension des mécanismes régulant les cellules souches et leurs propriétés de renouvellement et de différentiation est aujourd’hui un enjeu majeur de la recherche biomédicale. Ainsi, les cellules souches ont fait l’objet ces dernières années, de nombreux travaux, en raison de leur application en médecine régénérative, comme outils pour la réparation ou le remplacement d’organes défectueux. Les cellules souches adultes sont aussi proposées comme source primaire possible à l’origine de cancers, renforçant l’intérêt de leur étude. Toutefois, bien que des cellules souches adultes, pluripotentes, soient présentes dans de nombreux tissus et organes (peau, intestin, muscles, cerveau), elles restent rares et difficilement identifiables car cachées dans un environnement cellulaire complexe rendant leur étude in vivo globalement difficile. L’identification récente de cellules souches intestinales adultes chez la drosophile a ouvert de nouvelles perspectives d’étude des cellules souches adultes in vivo.

La régulation épigénétique des cellules souches contre la prolifération tumorale

De plus en plus de travaux montrent l’importance de la régulation épigénétique des cellules souches pendant le développement et aussi chez l’adulte. Une grande partie des processus épigénétiques reposent sur des modifications dynamiques de la chromatine (ADN ou histones), modulant ainsi l’expression génique. Les travaux récemment publiés dans la revue Developmental Cell (Gervais et al., 2019) abordent cette problématique montrant in vivo comment la régulation épigénétique des cellules souches intestinales est indispensable afin d’empêcher leur prolifération tumorale.

Kismet et Trr : deux acteurs clés de cette régulation

Grace à un crible génétique, Louis Gervais, chercheur dans l’équipe de Allison Bardin (U934/UMR3215, génétique et biologie du développement) et ses collègues, ont mis en évidence que des régulateurs de la chromatine, Kismet/CHD7 et Trr/MLL3-4, sont essentiels au maintien de la balance entre prolifération et différentiation des cellules souches intestinales. Ces gènes sont conservés chez les mammifères et fréquemment mutés dans des cancers. Ils montrent que Kismet et Trr sont fortement co-localisés sur l’ensemble du génome et qu’ils co-régulent de nombreux gènes dans les cellules souches intestinales. En particulier, ils participent à la répression de la voie EGFR via l’activation de l’expression d’un répresseur de la voie : Cbl. Ces résultats nous amènent à proposer que Trr et Kismet participent à l’établissement d’un état d’organisation de la chromatine nécessaire au maintien d’un niveau basal de prolifération des cellules souches limitant ainsi leur expansion anarchique.

Sources

Stem Cell Proliferation Is Kept in Check by the Chromatin Regulators Kismet/CHD7/CHD8 and Trr/MLL3/4