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Dans l’œil du médulloblastome

Certains médulloblastomes empruntent des caractéristiques aux photorécepteurs, cellules de la rétine. Ceci ne doit pas être pris à la légère puisque ce champs d’étude pourrait entraîner la mise au point de nouvelles stratégies thérapeutiques visant ce cancer pédiatrique, dont les traitements provoquent des séquelles encore trop nombreuses.

Les médulloblastomes (MB) sont des tumeurs pédiatriques du cervelet. Très hétérogènes, les différents types de MB sont regroupés en quatre groupes principaux auxquels correspondent des caractéristiques cliniques et taux de survie très variables. Parmi ces groupes, le groupe 3, dont le taux de survie à 5 ans est le plus faible en raison de rechutes très fréquentes, est très mal caractérisé d’un point de vue moléculaire. Décrypter ses spécificités est aujourd’hui indispensable au développement de nouvelles stratégies thérapeutiques.

proposition_2Il a été précédemment démontré que les MB de groupe 3 expriment un ensemble de gènes, se manifestant en temps normal uniquement dans les photorécepteurs. Dans ce type cellulaire présent uniquement dans la rétine, les produits de ces gènes définissent l’identité cellulaire et sont impliqués dans la physiologie, en assurant notamment la conversion du signal lumineux en influx nerveux. L’activation de ces gènes dans le MB est très surprenante puisqu’ils ne sont pas exprimés au cours du développement normal du cervelet. Des marques de différenciation aberrante comme celle-ci ont également été retrouvées dans d’autres cancers mais n’avaient pas fait l’objet d’études fonctionnelles approfondies. En effet, il était généralement admis qu’elles résultaient de la plasticité des cellules cancéreuses mais qu’elles n’étaient pas directement impliquées dans le processus tumoral.

Celio Pouponnot et son équipe « Signalisation Raf et Maf dans l’oncogenèse et le développement » (CNRS/INSERM/Institut Curie) se sont toutefois arrêtés sur cette particularité et ont étudié ce qu’elle impliquait. En collaboration avec le Dr Franck Bourdeaut à l’Institut Curie et le Pr Paul Northcott au St. Jude Children’s Research Hospital de Memphis (USA) ils ont identifié dans des MB de groupe 3 l’expression de deux facteurs de transcription spécifiques de la rétine : NRL et CRX. Leurs travaux ont alors démontré que ces deux facteurs étaient non seulement impliqués, mais surtout requis au développement du MB.

Vers un nouveau traitement ?

En se penchant plus spécifiquement sur le facteur de transcription NRL, ces chercheurs ont découvert qu’il contribuait à l’expansion tumorale à deux niveaux. D’une part, il promeut la prolifération des cellules de MB en concourant à l’avancée du cycle cellulaire ; d’autre part, ce facteur de transcription protège les cellules de la mort cellulaire par apoptose. Inhiber BCL-XL, la cible de NRL lors de son action anti-apoptotique, pourrait donc être considéré comme une stratégie thérapeutique envisageable. Les résultats obtenus montrent que cette approche est prometteuse mais doit faire l’objet de recherches plus poussées puisque les molécules testées ciblent plusieurs membres de la famille BCL et seraient par conséquent très toxiques pour l’Homme.

Poursuivre la recherche fondamentale est indispensable

Au-delà de l’aspect thérapeutique, ces travaux montrent l’intérêt d’étudier les marques de différenciation aberrantes dans les processus cancéreux. En effet, alors qu’il est bien établi que les cancers montrent une dépendance vis-à-vis de l’identité du tissu et plus particulièrement de la cellule dans laquelle se développe la tumeur, phénomène appelé « addiction au lignage », ces résultats mettent en évidence que les cancers peuvent également dépendre d’une identité aberrante qui est sans rapport avec le tissu d’origine de la tumeur.

Ce travail, publié en mars dans la revue Cancer Cell, illustre également comment une recherche fondamentale peut conduire à l’identification d’une caractéristique tumorale exploitable d’un point de vue thérapeutique dans le médulloblastome.

Pour en savoir plus : « NRL and CRX define photoreceptor identity and reveal novel subgroup-specific dependencies in medulloblastoma » Cancer Cell, 2018