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Cancer du cerveau : un stratagème tumoral dévoilé

Les tumeurs usent de nombreux stratagèmes pour échapper aux traitements anti-cancéreux. Les glioblastomes, cancers cérébraux particulièrement agressifs ne font pas exception. Giorgio Seano et ses collègues ont identifié un de ces mécanismes de résistance, ouvrant la voie à de nouvelles stratégies thérapeutiques.

Les glioblastomes sont les cancers du cerveau les plus fréquents. Agressifs, peu sensibles à la radiothérapie et aux chimiothérapies, ils demeurent méconnus. La résistance aux chimiothérapies est notamment due à la difficulté de traverser la barrière hémato-encéphalique, barrière imperméable préservant le cerveau des agressions extérieures. Ces tumeurs cérébrales très vascularisées prolifèrent notamment grâce au développement de nouveaux réseaux sanguins. Ce phénomène appelé « angiogenèse » implique notamment le facteur de croissance VEGF. Des traitements anti-VEGF ont été développés, mais certains gliomes développent une résistance à ces agents. Comprendre les mécanismes sous-jacents à cette résistance représente un enjeu majeur de la lutte contre les tumeurs cérébrales.

Seano

Ces cancers cérébraux ont la particularité d’être très hétérogènes. Dans le cadre de son post-doctorat au sein de l’Harvard Medical School et en collaboration avec l’Université de Californie, San Francisco, Giorgio Seano maintenant chef d’équipe du Laboratoire microenvironnement tumoral (CNRS/INSERM/Institut Curie) s’est intéressé à cet aspect.  Ces travaux se sont focalisés sur le marqueur Olig2, connu pour être un régulateur majeur du devenir des cellules gliales lors du développement mais aussi lors de la tumorigenèse. En utilisant des modèles tumoraux de laboratoire, lui et sa collègue Amelie Griveau se sont aperçu que les gliomes Olig2+ et Olig2-, c’est-à-dire porteurs ou non du gène Olig2, empruntaient des stratégies différentes pour atteindre le système vasculaire. Tandis que les cellules Olig2- promouvaient l’angiogenèse, les cellules Olig2+ avaient recours à la co-option vasculaire, un mécanisme selon lequel les cellules tumorales migrent le long des réseaux sanguins déjà existant.

Pour compléter cette découverte, l’équipe a identifié la voie de signalisation Wnt, et plus particulièrement un de ses acteurs, la molécule Wnt7, comme impliquée dans le phénomène de co-option vasculaire chez les cellules Olig2+. Ainsi, de façon intéressante, lors d’un traitement anti-VEGF l’expression de Wnt7, et donc la co-option, augmentent. Autrement dit, lors d’un traitement anti-angiogénique, la tumeur change son fusil d’épaule : ne pouvant plus envahir le cerveau via la création de nouveaux vaisseaux sanguins, elle utilise ceux déjà existant. Développer des molécules bloquant la signalisation Wnt pourrait donc constituer une piste thérapeutique. Le traitement par LGK974, inhibiteur de la sécrétion de Wnts pourrait être envisagé.

De plus, les chercheurs ont observé que les cellules tumorale Olig2+ – donc réalisant la co-option – assuraient l’imperméabilité de la barrière hémato-encéphalique tandis que dans le cadre de cellules tumorales Olig2-, la barrière hémato encéphalique devenait perméable. Empêcher la signalisation Wnt et donc la co-option pourrait donc conduire à une meilleure pénétration dans le cerveau des agents de chimiothérapie.

Des investigations supplémentaires sont à présent nécessaires pour comprendre le potentiel bénéfice des approches anti-signalisation Wnt dans le cadre de la lutte contre les glioblastomes.

A Glial Signature and Wnt7 Signaling Regulate Glioma-Vascular Interactions and Tumor Microenvironment
David H. Rowitch & al., Cancer Cell (May 14, 2018)