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6 équipes du Centre de recherche labellisées par la FRM

FRM Prix

Le label FRM (Fondation pour la recherche médicale) a été accordé à 6 équipes du Centre de recherche de l’Institut Curie. Pour une durée de 3 ans, ce soutien permet de financer des projets de recherche entre 200 000 et 400 000 euros par équipe (Valérie Borde, Deborah Bourc’his, Emmanuel Farge, Silvia Fre, Franck Perez, Graça Raposo).

6 équipes du Centre de recherche ont été retenues pour une labellisation par la FRM pour un montant total de 2,2 millions d’euros. Sur toute la France, 53 équipes ont été sélectionnées pour ce financement; l’Institut Curie en représente donc 11%.

Projet de recherche des lauréats :

► Valérie Borde : « Contrôle et conséquences de la synthèse d’ADN lors de la réparation des cassures double-brin sur la fertilité et la stabilité du génome »
► Deborah Bourc’his : « Contrôle épigénétique de la fertilité par la méthylation de l’ADN »
► Emmanuel Farge : « Stimulation mécanotransductionelle de la voie tumorigène Ret/β-cat dans l’amplification du nombre de cellules souches, et application thérapeutique préclinique dans le cancer du colon chez la souris »
► Silivia Fre : « Etude des mécanismes qui contrôlent la différenciation et la plasticité des cellules souches mammaires »
► Franck Perez : « Étude de la dynamique et des mécanismes des voies de transport anterogrades et retrogrades. »
► Graça Raposo : « Bases cellulaires et moleculaires de la pigmentation chez l’homme: physiopathologie de la communication intercellulaire et destinée des mélanosomes »

Résumé des projets :

► Valérie Borde, Equipe dynamique des chromosomes et recombinaison
Projet : « Contrôle et conséquences de la synthèse d’ADN lors de la réparation des cassures double-brin sur la fertilité et la stabilité du génome »
Les cassures double-brin de l’ADN sont les lésions les plus dangereuses pour l’intégrité de notre génome contenu dans les chromosomes de nos cellules. Ces cassures ont lieu de manière accidentelle, comme lors de l’exposition à des agents génotoxiques, ou sont programmées par la cellule, comme lors de la méiose qui produit les gamètes (ovules et spermatozoïdes) nécessaires à la reproduction sexuée. Au cours de la réparation des cassures, l’étape de reconstitution de l’ADN endommagé est à risque, car elle pourrait s’accompagner de mutations potentiellement délétères pour la descendance. Notre projet sera de caractériser quels sont les facteurs qui agissent lors de cette étape de nouvelle synthèse d’ADN, comment ils sont régulés, et quelles sont les conséquences de leur dérégulation, sur la fertilité, et sur la manière dont les cellules réagissent aux agents endommageant l’ADN, comme lors de la chimiothérapie anticancéreuse. Nous utiliserons pour ce projet plusieurs systèmes expérimentaux, allant de la levure de boulanger Saccharomyces cerevisiae jusqu’à des modèles chez la souris, et des approches innovantes permettant de suivre la réparation de l’ADN et les facteurs qui y participent.

► Deborah Bourc’his, Equipe décisions épigénétiques et reproduction chez les mammifères
Projet : « Contrôle épigénétique de la fertilité par la méthylation de l’ADN »
La reproduction est une propriété fondamentale du vivant, qui assure la transmission de l’information génétique au cours des générations et ainsi, la pérennité des espèces. Les cellules reproductrices, à savoir l’oeuf et le spermatozoïde, ont la double tâche de devoir acquérir les attributs leur permettant de réaliser l’acte de fécondation, mais aussi de protéger l’ADN qu’ils portent contre les mutations et ainsi de transmettre une information « conforme » à la descendance. Toute interférence avec l’une de ces fonctions conduit à une stérilité ou à des anomalies de développement de la future génération, entrainant notamment des avortements spontanés et des maladies sévères. Une des sources les plus dangereuses de mutations de l’information génétique sont les transposons, ces éléments génétiques qui peuplent naturellement notre ADN depuis la nuit des temps et qui ont la capacité de se mobiliser et de se multiplier lorsqu’ils ne sont pas finement contrôlés. Les transposons sont présents en millions de copies, et composent en fait plus de la moitié de notre ADN, alors que les gènes ne représentent que 2%. Chez les mammifères, une marque épigénétique particulière, qui consiste en l’ajout de groupement méthyls sur l’ADN, joue un rôle essentiel dans la protection de l’identité et de l’intégrité des cellules reproductrices contre les transposons. Notre programme de recherche concerne l’étude du rôle de méthylation de l’ADN pour la reproduction, et plus particulièrement son influence sur l’apparition des cellules reproductrices au cours du développement, leur spécialisation pour la reproduction et la protection de l’information génétique qu’elles portent contre l’activité des transposons. Ce programme a pour ambition de mieux comprendre les origines des infertilités, dont la plupart restent malheureusement trop souvent inexpliquées, malgré le déclin alarmant de la fertilité dans les pays industrialisés.

► Emmanuel Farge, Equipe mécanique et génétique du développement embryonnaire et tumoral
Projet : « Stimulation mécanotransductionelle de la voie tumorigène Ret/β-cat dans l’amplification du nombre de cellules souches, et application thérapeutique préclinique dans le cancer du colon chez la souris »
L’origine d’un certain nombre de cas de cancers a pu être trouvé, à ce jour, dans l’altération (mutations) du génome de certaines cellules, menant à leur croissance incontrôlée. Les données de l’équipe montrent aujourd’hui que les pressions mécaniques développées par les tumeurs en croissance sont de même susceptibles d’activer une dérégulation menant à une croissance incontrôlée, dans les tissus sains avoisinants. Le présent projet consiste, d’une part à tester l’impact de cette propagation mécanique tumorale dans la progression de la maladie, et d’autre part à développer de nouvelles approches thérapeutiques permettant d’inhiber ces effets d’induction mécanique tumorigènes afin de progresser significativement dans la lutte contre la maladie. La labellisation Equipe FRM 2015 nous a permis d’une part de comprendre quelles molécules (véritable capteur mécaniques moléculaires), et quelles cellules du colon, sont particulièrement sensibles aux pressions de croissance tumorale et induisent la tumorigenèse en réponse à la pression des tumeurs avoisinantes. Elle nous a permis, d’autre part, d’inhiber cette induction mécanique de la tumorigenèse à l’aide de traitement himiothérapeutiques inhibiteurs de ces capteurs moléculaires, sur la souris. Elle nous a permis, enfin, de montrer que les capteurs moléculaires en question se trouvent présents de façon universelle dans tous les organes animaux et humains, donnant l’espoir de la mise sur pied de traitements basés sur l’inhibition de mécanosensibilité tumorale des cancers, qui pourraient de ce fait être universellement efficaces dans un grand nombre de cancers et d’organes. Le projet de renouvellement de labellisation Equipe 2019 consiste à finaliser le travail entrepris, afin de proposer une telle approche thérapeutique, ciblant les éléments moléculaires mécanosensibles les plus sensibles et importants révélés au cours de la labellisation 2015.

► Silivia Fre, Equipe la voie de signalisation Notch dans les cellules souches et les tumeurs :
Projet : « Etude des mécanismes qui contrôlent la différenciation et la plasticité des cellules souches mammaires »
Le cancer du sein est le cancer le plus fréquent chez les femmes dans les pays développés. L’un des mécanismes par lequel le cancer se développe implique la dérégulation des programmes qui maintiennent les cellules souches. Ainsi, comprendre les mécanismes de développement normal des cellules souches va aider à comprendre comment et pourquoi ces programmes peuvent être dérégulés et aboutir à l’initiation d’un cancer. Les cellules souches multipotentes mammaires sont des cellules qui peuvent se différencier en différents types cellulaires et qui sont responsables du développement mammaire embryonnaire. Cependant, pendant la vie adulte, des progeniteurs unipotents qui ne peuvent se différencier qu’en un seul type de cellule remplacent les cellules souches multipotentes. Bien que peu de choses soient connues concernant le passage des cellules souches mammaires d’un statut multipotent à un statut unipotent, notre laboratoire a récemment découvert que les cellules souches mammaires deviennent unipotentes très tôt dans la mammogenèse. Le but du projet ici proposé est de définir les programmes de développement normaux des cellules souches mammaires embryonnaires (multipotentes) et adultes (unipotentes), afin de définir à quel moment les cellules souches sont engagées vers un destin cellulaire ou une voie de différenciation spécifique. De plus, des technologies de pointe seront utilisées pour découvrir les mécanismes régulant le passage d’un état multipotent à un état unipotent. La compréhension de ces mécanismes de régulation contribuera à comprendre comment des cellules unipotentes normales peuvent réacquérir un état multipotent similaire à l’état des cellules souches embryonnaires, mécanisme menant au développement de cancer. Ces découvertes nous permettront non seulement d’aider l’identification précoce des cancers du sein, mais aussi de découvrir de nouvelles cibles thérapeutiques.

► Franck Perez, Equipe dynamique de l’organisation intra-cellulaire
Projet : « Étude de la dynamique et des mécanismes des voies de transport anterogrades et retrogrades. »
Pour assurer leur survie et leurs fonctions spécialisées, les cellules eucaryotes doivent continuellement transporter des protéines vers des compartiments particuliers : domaines de la membrane plasmique ou compartiments internes. L’appareil de Golgi est la plateforme centrale de modification et de tri des protéines des voies de sécrétion (voie antérograde) et des protéines qui suivent un transport rétrograde. Des défauts dans ces voies sont mis en jeu dans des pathologies diverses allant des maladies de développement ou de dégénération neuronale à certains cancers. Comment l’appareil de Golgi parvient à contrôler ces voies bidirectionnelles et en retour quel est l’impact de ces flux sur l’organisation de l’appareil de Golgi reste méconnu. Nous avons développé un système, nommé RUSH, qui permet d’analyser et de quantifier le transport antérograde d’une grande diversité de protéines. Nous allons développer dans le cadre de ce projet un système d’étude quantitatif des voies du transport rétrograde (retroRUSH). L’utilisation de ces deux systèmes permettra d’analyser le tri et l’effet des flux de membranes sur l’appareil de Golgi ainsi que les interférences entre les voies antérogrades et retrogrades. Dans une seconde phase de ce projet, nous étudierons le rôle des protéines associées à l’appareil de Golgi dans le contrôle de ces voies. Certains de ces facteurs ont directement été impliqués dans le développement de pathologies humaines. Cependant, de nombreuses études suggèrent qu’une inactivation longue de ces facteurs permet une adaptation des cellules et masque les effets primordiaux de ces déficiences. Par ailleurs, certains de ces facteurs ont une fonction essentielle qui empêche l’étude directe the l’impact de leur inactivation. Pour toutes ces raisons, nous allons implémenter des méthodes permettant l’inactivation aigüe de ces facteurs, autorisant ainsi l’étude de leurs rôles en temps réel.

► Graça Raposo, Equipe structure et compartiments membranaires
Projet : « Bases cellulaires et moleculaires de la pigmentation chez l’homme: physiopathologie de la communication intercellulaire et destinée des mélanosomes »
Dans les mélanocytes de la peau, le pigment mélanine est synthétisé dans des structures, les mélanosomes, qui sont transférés aux keratinocytes voisins pour colorer et la protéger la peau contre le rayonnement solaire. Nos projets identifient les mécanismes impliqués dans la communication entre mélanocytes et kératinocytes, lesquels sont affectées dans des troubles génétiques pigmentaires et les cancers de la peau, comme le mélanome. Nous caractériserons les messagers ou vésicules extracellulaires impliquées dans la communication entre les mélanocytes et les kératinocytes ainsi que leur (s) fonction(s) dans l’homéostasie de la peau. Nous étudierons le devenir du pigment dans les keratinocytes en fonction des types de peau; en particulier leur formation et maintien sous forme de réservoirs de melanosomes via le rôle joué par les vésicules extracellulaires et leur contenu. Nous étudierons les mécanismes sous-tendant les différences de distribution des mélanosomes dans les peaux fortement ou peu pigmentées. La réalisation de ce projet identifiera de nouveaux mécanismes nécessaires à la pigmentation normale de la peau, ainsi que des processus pathologiques permettant d’ouvrir de nouvelles pistes thérapeutiques.